진행성 암 환자에서 인돌아민 2,3-디오세나제 1(IDO1) 억제제 INCB024360의 약리역학 평가.

2500^ 배경: 면역 시스템이 종양 성장을 조절하는 데 비효율적인 것은 부분적으로 부정적 조절 메커니즘에 의해 부과된 면역 억제의 결과입니다. 인돌아민 2,3-디오세나제 1(IDO1)은 필수 아미노산 트립토판(Trp)을 퀴누레닌(Kyn)으로 분해하는 첫 번째 및 속도 제한 단계에서 작용하는 효소로, 종양 매개 면역 억제에서 중요한 역할을 하는 것으로 전임상에서 입증되었습니다. 암 환자(pts)에서는 IDO1 수치의 상승이 여러 종양 유형에서 불량한 예후 및 생존 단축과 관련이 있습니다. 여기에서는 IDO1의 새로운 억제제인 INCB024360의 약리역학(PD) 평가를 설명합니다. 방법: 고급 악성 종양 환자를 대상으로 한 1상 용량 증량 연구 INCB 24360-101에서 동의한 환자들로부터 혈장 샘플을 얻었습니다. 혈장 내 Trp 및 Kyn 수치는 LC/MS/MS로 결정되었습니다. 활성화된 말초혈액세포에서 IDO1 활성도 모니터링되었습니다. 결과: IDO1 특이 항체 및 보관된 종양 샘플을 사용하여, 난소, 대장, 유방 및 전립선 등 여러 인간 종양에서 IDO1 발현을 발견했습니다. 이 결과와 일치하게, 환자들의 보관된 혈장 샘플에서 Kyn/Trp 비율이 건강한 자원봉사자보다 1.5-3.4배 높게 검출되었으며, 이는 암 환자에서 IDO1 활성도가 더 높음을 나타냅니다. 현재까지 23명의 환자가 선택적 IDO1 억제제 INCB024360으로 치료받았습니다. 환자의 혈장 샘플을 INCB024360 치료 전후에 수집했을 때, 혈장 Kyn/Trp 비율 및 Kyn 수치에서 유의한 용량 의존적 감소가 발견되었습니다. 추가 바이오마커 측정으로, 다양한 시간에 용량 투여 후 환자들로부터 수집된 전체 혈액 샘플은 IFN-γ 및 리포폴리사카라이드로 자극되어 IDO1 활성도를 증가시켰으며, IDO 활성에서 용량 의존적 감소를 보였습니다. 현재의 용량 요법 및 분석을 통해, 우리는 INCB024360의 잘 견딜 수 있는 용량에서 90% 이상의 지속적 억제를 성공적으로 달성했습니다. 결론: 이는 암 환자에서 IDO1 특이 억제제의 PD 활성을 최초로 입증한 것입니다. 우리 연구는 또한 암 환자에서 IDO1이 자주 활성화된다는 것을 확인합니다. 설명된 방법은 2상 용량을 설정하는 데 사용될 것입니다.