Von Hippel-Lindau 종양 억제 유전자와 신장암

염색체 3p25에 위치하는 von Hippel-Lindau 종양 억제 유전자(VHL)는 산발성 투명세포 신세포암의 >50%에서 변이되거나 침묵(silenced)됩니다. 생식세포 VHL 돌연변이는 혈관 종양(혈관모세포종) 및 신세포암의 위험 증가를 특징으로 하는 VHL 질환을 유발합니다. 이러한 상황에서 VHL 불활성화는 전암성 신낭종을 발생시킵니다. 이러한 낭종이 신세포암으로 전환되기 위해서는 추가적인 유전적 변이가 필요한 것으로 추정됩니다. VHL-/- 신세포암에서 VHL 기능의 회복은 in vivo에서 종양 형성을 억제하기에 충분합니다. 이러한 데이터와 기타 데이터를 바탕으로 볼 때, VHL은 신세포암 발생과 관련하여 중요한 게이트키퍼(gatekeeper)인 것으로 보입니다. VHL 유전자 산물인 pVHL은 산소가 존재하는 상태에서 저산소 유도 인자(HIF)를 분해하도록 표적화하는 E3 ubiquitin ligase의 기질 인식 모듈입니다. 저산소 세포 또는 pVHL이 결핍된 세포는 높은 수준의 HIF를 축적하며, 이는 vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor B, transforming growth factor alpha를 포함한 다양한 유전자의 전사를 활성화합니다. 우리는 신세포암 누드 마우스 이종이식 분석에서 HIF의 억제가 pVHL에 의한 종양 억제에 필요충분하다는 것을 입증했습니다. 이는 HIF 또는 그 하위 표적의 억제제로 VHL-/- 신세포암을 치료하기 위한 근거를 제공합니다. 그러나 VHL 질환의 유전자형-표현형 상관관계는 pVHL이 HIF 외에도 추가적인 표적을 가지고 있음을 시사합니다. 이러한 표적들을 규명하면 pVHL이 종양 성장을 억제하는 방식에 대해 보다 완전한 그림을 파악할 수 있을 것입니다.