표준 절제 후 화학요법 및 방사선 치료에 이어 동시 테모졸로마이드 및 두개내 MGMT 변형된 γδ T 세포를 이용한 고등급 신경교종에 대한 수용세포치료법: 현재 전략 및 향후 방향

세포 치료, 특히 키메라 항원 수용체 T 세포 치료(CAR-T)는 일반적으로 혈액 악성종양에서 성공적이나, 신경교종(GBM)과 같은 고형 종양에 대해서는 급속한 성장, 항원 이질성, 세포 제거 및 면역 요법에 대한 불충분한 반응 깊이로 인해 상당한 도전에 직면해 있습니다. 우리는 이전에 GBM이 스트레스 관련 NKG2D 리간드(NKG2DL)를 지속적으로 발현하며, 이는 γδ T 세포가 γδ T 세포 수용체(TCR), NKG2D 및 여러 다른 기전을 통해 본질적으로 표적 분자를 인식하는 소수의 림프구 하위 집단임을 보여주었습니다. NKG2DL 발현이 GBM 세포에서 의미 있는 γδ T 세포 면역요법 반응을 유발하기에는 종종 불충분하기 때문에, 우리는 알킬화제인 테모졸로마이드(TMZ)를 사용하여 DNA 손상 반응(DDR) 경로의 활성화를 통해 NKG2DL 발현을 일시적으로 상향 조절할 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 TMZ는 γδ T 세포에도 독성이 있습니다. O(6)-메틸구아닌-DNA-메틸트랜스퍼라제(MGMT)의 발현을 통해 TMZ에 대한 내성을 부여하는 p140K/MGMT 렌티벡터를 사용하여, 우리는 치료용 TMZ 용량이 존재하는 경우에도 완전한 효과기능을 유지하는 γδ T 세포를 유전적으로 엔지니어링하였습니다. 그런 다음, 우리는 TMZ의 표준 요법과 동시에 TMZ 내성 γδ T 세포를 두개내 주입하는 치료 시스템인 약물 내성 면역요법(DRI)을 제정하고, 이를 대상으로 한 최초의 인간 임상시험 1상(NCT04165941)을 검증하였습니다. 이 원고에서는 새롭게 진단된 GBM에 대한 합리적인 치료 접근으로서 DRI 및 안정적인 최소 잔여 질환 환자에서 표준 치료법인 Stupp 요법과 결합한 DRI의 반복 투여의 중요성에 대해 논의할 것입니다.