STMN2 크립틱 스플라이스-폴리아데닐레이션의 메커니즘과 TDP-43 단백질병에 대한 교정

핵 내 TDP-43의 손실은 근위축성측삭경화증(ALS) 및 전두측두엽 치매(FTD)를 포함한 TDP-43 단백질병에서 신경퇴행의 전형적인 특징입니다. TDP-43의 잘못된 위치는 축삭 재생에 필요한 단백질인 stathmin-2(또는 SCG10이라고도 알려짐)를 암호화하는 전-메신저 RNA(pre-mRNA)의 크립틱 스플라이싱 및 폴리아데닐레이션을 초래합니다. 우리는 TDP-43이 GU-풍부 영역에 결합함으로써 STMN2 전-메신저 RNA에서 크립틱 3′ 스플라이스 사이트 인식을 기계적으로 차단한다는 것을 발견했습니다. dCasRx 또는 항sense 올리고뉴클레오타이드(ASO)를 표적화하면 크립틱 스플라이싱이 억제되어 TDP-43 결핍 인간 운동 신경세포에서 축삭 재생과 stathmin-2 의존적 리소좀 이동이 복원되었습니다. 인간 STMN2 크립틱 스플라이스-폴리아데닐레이션 서열을 포함하도록 유전자 편집된 쥐에서, 뇌척수액에 ASO를 주입하면 Stmn2 전-메신저 RNA의 잘못된 처리 문제를 성공적으로 교정하고 TDP-43 결합과 무관하게 stathmin-2 발현 수준을 복원했습니다.