인간 간 미세소체에서 톨부타마이드와 와파린의 산화에 대한 CYP4502C9의 두 가지 대립 유전자 변이(Arg144Cys 및 Ile359Leu)의 역할

39명의 일본인과 45명의 백인이 CYP450 (P450 또는 CYP) 2C9 유전자로 유전자형 분석한 간 미세소체에서 톨부타마이드 메틸 하이드록시화 및 라세믹 와파린 7-하이드록시화 활성을 측정하였다. 2. 일본인과 백인의 간 미세소체에서 톨부타마이드 메틸 하이드록시화와 라세믹 와파린 7-하이드록시화 활성 간의 좋은 상관관계가 발견되었다. 22%의 백인에서 발견된 Cys 대립 유전자를 가진 인간은 톨부타마이드와 라세믹 와파린의 산화에서 야생형과 유사한 촉매 속도를 보였으나, 8%의 일본인 및 7%의 백인 샘플에서 발견된 Leu 대립 유전자를 가진 인간은 다른 두 그룹보다 낮은 촉매 속도를 보였다. 3. 라세믹 와파린의 6- 및 7-하이드록시화 속도는 인간 간 미세소체에서 S-와파린의 속도와 잘 상관되었으나 R-와파린과는 그렇지 않았다. 4. 인간 간 미세소체와 재조합 CYP2C9은 R-와파린보다 S-와파린의 7-하이드록시화를 더 광범위하게 촉진하였다. S-와파린의 7-하이드록시화에 대한 K(m)은 이 세 가지 유전형의 인간 간 미세소체에서 크게 차이가 나지 않았다. 항-CYP2C9 항체와 설파페나졸은 S-와파린의 6- 및 7-하이드록시화를 90% 이상 억제하였고, 톨부타마이드의 메틸 하이드록시화는 약 50% 억제하였다. 5. 이러한 결과는 CYP2C9의 Leu 대립 유전자를 가진 인간이 야생형 및 Cys 대립 유전자 CYP2C9을 가진 사람들보다 S-와파린 7-하이드록시화 및 톨부타마이드 메틸 하이드록시화의 Vmax가 낮다는 것을 제안하지만, 이 세 그룹의 간 미세소체에서는 K(m)이 크게 다르지 않다. R-와파린의 하이드록시화는 인간에서 CYP2C9와 다른 P450 효소에 의해 촉진될 수 있다.