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유전자 발현을 조절하는 단백질-단백질 상호작용은 점점 더 잠재적인 치료 타겟으로 인식되고 있지만 고유한 도전 과제를 제시합니다. 효과적인 타겟팅에는 대형 단백질 표면과 상호작용할 수 있는 분자가 필요하지만, 핵공을 통과할 수 있을 만큼 작아야 하며, 이를 위해 펩타이드 유사체가 유망한 후보입니다. 데 노보 설계 전략은 종종 잘 정의된 강직한 구조를 사용하여 핫스팟 아미노산을 투사하는 데 중점을 두지만, 용해성, 전하 또는 지역적 유연성과 같은 다른 중요한 특성은 종종 간과됩니다. 우리의 접근법은 α/β-펩타이드 유사체를 사용하여 관리 가능한 크기의 용해성 라이브러리를 생성함으로써 이러한 특성을 미세 조정할 수 있도록 합니다. 공동 활성화 단백질 p300/CBP의 KIX 도메인을 모델 시스템으로 사용하여, 우리의 전략이 핫스팟, 용매 노출 및 구조 유도 아미노산의 모듈화 최적화를 가능하게 하여 친화도와 결합 사이트 선택성을 조정할 수 있음을 보여줍니다. 공동 활성화 단백질은 종종 친화도 및 선택성을 높이기 위해 다가성을 사용하며, 우리는 초기 히트를 기반으로 이합체를 생성하여 이를 활용합니다. 우리는 정적 라이브러리와 템플릿 유도 동적 공유 결합 화학이 본래의 상호작용 파트너를 밀접하게 모방하는 다가 리간드를 선별하는 데 도움을 준다는 것을 보여줍니다. α/β-펩타이드 빌딩 블록을 기반으로 하는 우리의 설계 전략은 높은 유연성과 다가적 상호작용으로 특징 지워지는 단백질에 대한 데 노보 리간드를 개발하는 유망한 접근 방식을 나타냅니다.
Tresztián et al. (화요일) 이 질문을 연구했습니다.