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브로모도메인 및 외부 말단(BET) 단백질을 통한 후생유전학적 매개가 점진적으로 단백질 불균형을 효과적인 암 치료로 전환해왔다. 단백질 분해 타겟 침입체(PROTACs)를 통한 치료 가능한 BET 단백질의 교란은 최근 효과적인 치료제 발견에 기여했다. 불행히도, 유망한 종양 선택성과 약리학적 적합성을 가진 정밀하고 미세환경 활성화 가능한 BET 단백질 분해 내용은 여전히 얻기 어렵다. 여기서 우리는 저산소증 유도 질산환원효소의 활성화 시에만 종양 내에서 BRD4 단백질 및 E3 리가제를 인식하는 두 가지 이질적 소분자 전투기 리간드를 정교하게 교차 결합할 수 있는 효소 유래 클릭 PROTACs(ENCTACs)를 제시한다. 이 이질이종 분해제를 국소적으로 형성함으로써 BRD4의 특정 하향 조절을 촉진하여 결과적으로 후생유전학적 표적의 발현을 변경하고, 따라서 실시간 세포, 제브라피시 및 고형 종양이 있는 살아있는 생쥐에서 저산소 신호를 정밀하게 조절할 수 있게 한다. 우리의 활성화-피드백 시스템은 매력적인 우수성을 보여주며, 향후 정밀 의학을 위한 PROTAC 기술에 보다 유연한 실용성과 약물화 가능성을 제공할 수 있다.
Cong et al. (Wed,)는 이 질문을 연구했다.