초록 SWI/SNF 복합체의 비활성화는 여러 인간 암의 특징이다. 여기에서 우리는 SMARCB1 결핍 세포, 특히 고도로 공격적인 소아 악성 라브도이드 종양(MRT)을 포함하여 이상적인 H3K27ac 및 H3K27me3 동역학을 보여주며 KDM6A/B 억제제 GSK-J4에 대한 두드러진 민감성을 나타냄을 보였다. 이러한 취약성은 대부분의 다른 SWI/SNF 구성 요소에서 돌연변이를 가진 암에서는 발견되지 않았다; 민감성은 기저 자가포식과 소포체 스트레스 및 GSK-J4에 의해 유발되는 통합 스트레스 반응에 대한 높은 취약성과 관련이 있었다. SMARCB1 발현의 복원은 노화 유도를 유발하고 자가포식 흐름을 감소시키며 GSK-J4에 대한 민감성을 없앴고, 스트레스 하에서 종양 적응을 위한 혈관 재형성을 촉진했다. MRT 환자로부터 얻어진 환자 유래 정위적 이종이식 모델에서 GSK-J4 치료는 종양 성장을 강력하게 억제했다. 이러한 발견들은 SMARCB1 돌연변이 암이 H3K27 탈메틸화 효소 활성을 특정하게 의존하고 있으며 SWI/SNF 결핍 종양에서 이 경로를 목표로 하는 치료 가능성을 강조한다.
Vilarrubi et al. (수요일) 이 질문을 연구했다.