젖산에 의해 유도된 미토콘드리아 투과성 전이의 제한이 종양 PANoptosis 억제를 통해 화학면역요법에 대한 저항성을 촉진한다.

초록 본질적인 저항성은 삼중 negativo 유방암(TNBC)에서 화학면역요법의 효능을 제한한다. 대사 재프로그래밍이 면역 회피와 연관되어 있지만, 정확한 기계적 조정은 불분명하다. 여기에서 단일세포 전사체학 및 정량적 젖산프로파일링을 활용하여, 상승된 종양 젖산이 PANoptosis를 광범위하게 억제함으로써 저항성을 유도한다는 것을 보인다. 기계적으로, 화학요법 스트레스 하에서 리신 아세틸전이효소 8(KAT8)은 내미토콘드리아막 ADP/ATP 수송체 2(ANT2)의 K92에서 특정 젖산화 과정을 촉매한다. 젖산화된 ANT2는 포스포글리세르산 뮤타제 5(PGAM5)를 유인하여 사이클로필린 D(CypD)의 탈인산화 과정을 촉진한다. 이 계층은 미토콘드리아 투과성 전이 구멍(mPTP) 개방을 제한하여 미토콘드리아 항상성을 보존하고 면역원성 세포 사멸을 피하게 한다. 중요한 것은, KAT8-ANT2 인터페이스를 겨냥한 세포 침투 경쟁 펩타이드가 이 대사 잠금을 효과적으로 분리하여 TNBC 종양을 세포독성 스트레스에 재감작시키고, 생체 내에서 화학면역요법의 효능을 회복시키는 것이다. 우리의 발견은 Warburg 효과와 미토콘드리아 항상성 사이의 깊은 기계적 연관성을 밝혀내며, KAT8 매개 ANT2 젖산화가 화학면역요법의 효능을 향상시킬 수 있는 표적 취약성으로 설정된다.