에토목시르의 오프타겟 효과를 식별하여 카니틴 팔미토일트랜스퍼레이스 I이 β-산화와 무관하게 암 세포 증식에 필수적임을 밝혀냈다.

일부 암 세포가 에너지를 위해 지방산 산화(FAO)에 의존한다는 주장이 제기되었다. 여기서 우리는 카니틴 팔미토일트랜스퍼레이스 I(CPT1)을 저농도의 에토목시르로 약리학적으로 억제하여 FAO가 약 90% 감소했을 때 다양한 암 세포의 증식 속도는 영향을 받지 않았음을 보여준다. FAO를 90% 이상 약리학적으로 억제하려는 노력은 에토목시르의 고농도(200 μM)가 전자전달사슬의 복합체 I를 억제하는 오프타겟 효과를 가지고 있음을 밝혀냈다. 그러나 놀랍게도, CPT1의 유전자 녹다운을 통해 FAO를 더 감소시켰을 때, 같은 세포의 증식 속도는 거의 2배 감소하였고 아세테이트나 옥타노산 보충으로 회복되지 않았다. 더욱이, CPT1 녹다운 세포는 미토콘드리아 형태가 변화하고 미토콘드리아 결합이 손상되었지만, 에토목시르로 약 90% 억제된 CPT1을 가진 세포는 그렇지 않았다. CPT1 녹다운으로부터 분리된 미토콘드리아의 지질체 프로파일링 결과 복합 구조 및 신호 지질의 농도가 감소한 것으로 나타났다. 또한, CPT1 녹다운에서 촉매적으로 비활성화된 CPT1의 발현은 미토콘드리아 결합을 회복하지 못했다. 이 결과를 종합하면, CPT1에 의해 미토콘드리아로 일부 긴 사슬 지방산의 수송이 FAO와 무관하게 건강한 미토콘드리아 기능과 암 세포 증식을 지원하는 합성 과정에 필요할 수 있음을 시사한다.