PDE4 cAMP 포스포디에스터라제: 신호 전달 교차 대화, 탈감작 및 구획화를 조정하는 모듈형 효소

cAMP는 많은 주요 세포 기능을 조절하는 2차 메신저이다. cAMP를 비활성화하는 유일한 방법은 cAMP 포스포디에스터라제(PDE)에 의한 분해이다. 따라서 PDE는 중요한 조절 역할을 수행할 준비가 되어 있다. PDE4 cAMP 특이적인 포스포디에스터라제는 선택적 억제제가 강력한 항염증제 역할을 하는 특정 기능을 갖고 있는 것으로 보인다. PDE4 촉매 단위의 구조가 최근 밝혀져, 촉매 메커니즘 및 기질과 억제제의 선택성에 대한 분자적 통찰을 제공한다. 네 가지 PDE4 유전자는 16개 이상의 이소폼을 암호화하며, 각각 고유한 N-말단 영역으로 특징지어진다. PDE4 이소폼은 고유한 세포내 표적에 의해 기능적으로 및 공간적으로 구별되는 cAMP 풀을 조절하는 중추적인 역할을 수행한다. 표적화는 아레스팅 단백질, SRC 패밀리 티로신 키나제, A-키나제 앵커링 단백질('AKAPs'), 및 활성화된 C 키나제 수용체 1('RACK1')와 같은 단백질과의 연관을 통해 발생하며, 이소폼 PDE4A1의 경우 포스파티딕산과의 특정 상호작용(TAPAS-1)에 의해 이루어진다. PDE4 이소폼은 이들이 인산화하는 PDE4 촉매 도메인의 앵커 부위에 결합하는 세포외 신호 관련 단백질 키나제(ERK)에 의해 조절되도록 '설계'되었다. PDE4 촉매 단위에 인접한 상위 보존 영역 1(UCR1)과 2(UCR2) 모듈은 cAMP-의존 단백질 키나제('PKA') 및 ERK에 의해 인산화의 기능적 결과를 조정함으로써 조절 기능을 부여한다. PDE4 효소는 공간적으로 구별되는 구획에서 cAMP와 다양한 신호 전달 경로를 통합할 수 있는 교차로에 위치하고 있다.