샤페론 매개 자가포식이 E3 유비퀴틴 리가제 MARCHF5의 전환을 조절하고 미토콘드리아 역학을 조절한다.

미토콘드리아는 매우 역동적인 세포 소기관으로, 다양한 스트레스 조건에 대응하기 위해 형태와 기능을 바꾸기 위해 지속적인 분열과 융합을 겪습니다. 분열과 융합의 균형 상실은 미토콘드리아 기능 저하로 이어지며, 이는 파킨슨병(PD)의 병리 발생에 중요한 역할을 합니다. 그러나 미토콘드리아 역학 조절의 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 샤페론 매개 자가포식(CMA)은 세포 내 단백질 항상성을 유지하기 위해 선택적으로 단백질을 분해하는 리소좀 의존적 과정입니다. 본 연구에서는 미토콘드리아 분열에 필요한 E3 유비퀴틴 리가제 MARCHF5가 CMA 기질임을 입증했습니다. MARCHF5는 주요 CMA 조절 인자들과 상호작용하고 리소좀에 의해 분해되었습니다. 심각한 산화적 스트레스는 CMA 활성을 저하시켜 MARCHF5를 안정화시켰고, 이는 DNM1L의 이동을 촉진하고 과도한 분열로 이어졌습니다. CMA 활성이 증가하면 MARCHF5의 전환이 촉진되고, DNM1L 이동이 억제되며, 미토콘드리아 파편화가 감소하여 산화적 스트레스 아래에서 미토콘드리아 기능 장애가 완화되었습니다. 게다가, 우리는 도파민성(DA) 뉴런에서 주요 CMA 조절자인 LAMP2A의 조건부 발현이 미토콘드리아 형태를 유지하는 데 도움을 주고, 로덴트 PD 모델에서 DA 신경세포 생존을 보호한다는 것을 보여주었습니다. 우리의 연구는 적절한 미토콘드리아 역학을 유지하는 데 있어 CMA의 중요한 역할을 밝혀내고, 이 조절 통제가 상실될 경우 PD에서 발생할 수 있으며 병리적 과정의 기초가 될 수 있음을 보여줍니다. 약어: CMA: 샤페론 매개 자가포식; DA: 도파민성; DNM1L: 다이나민 1 유사; FCCP: 카보닐 시안화물 4-(트리플루오로메톡시) 페닐하이드라존; HSPA8: 히트 쇼크 단백질 가족 A (Hsp70) 구성원 8; LAMP2A: 리소좀 관련 막 단백질 2A; MARCHF5: 막 연결 링-CH-유형 핀치 5; MMP: 미토콘드리아 막 전위; OCR: 산소 소비율; 6-OHDA: 6-하이드록시도파민; PD: 파킨슨병; SNc: 흑질 치밀부; TEM: 투과 전자 현미경; TH: 타이로신 하이드록실화효소; TMRE: 테트라메틸로다민 에틸 에스터 퍼클로레이트; WT: 야생형.