GATOR1 복합체의 구성 요소인 DEPDC5의 인산화는 mTORC1의 억제를 해제하고 종양 성장을 촉진한다.

Pim 및 AKT 세린/세린 단백질 키나아제는 암의 원인으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 이들의 종양 성장 조절은 주로 mTORC1(포유류 라파마이신 표적 복합체 1) 신호를 활성화하여 단백질 합성을 자극하는 능력과 밀접하게 연결되어 있지만, 정확한 기전은 완전히 이해되지 않았다. mTORC1 활성은 일반적으로 아미노산 결핍에 의해 억제되며, Rag GTPase의 활성을 줄이는 여러 규제 단백질 복합체의 연쇄작용을 통해 이루어진다(예: GATOR1, GATOR2 및 KICSTOR). 생물정보학 분석 결과, GATOR1 복합체의 구성 요소인 DEPDC5(DEP 도메인 포함 단백질 5)는 Pim 및 AKT 단백질 키나아제의 인산화 합의 서열을 포함하고 있음이 밝혀졌다. Pim 및 AKT 키나아제에 의한 DEPDC5의 인산화는 인산화 특이성 항체 및 인산 비활성 DEPDC5 변이체의 형질전환을 통해 암세포에서 확인되었다. 이러한 발견과 일치하게, 아미노산 결핍 동안 Pim1의 높은 발현은 아미노산 억제 단백질 연쇄작용을 극복하고 mTORC1을 활성화했다. 반대로, DEPDC5의 노크아웃은 Pim 및 AKT 키나아제에 대한 소분자 억제제가 단독 및 조합으로 종양 성장 및 mTORC1 활성을 억제하는 능력을 부분적으로 차단했다. DEPDC5에 글루탐산(S1530E)을 주입한 동물 실험에서는 종양 세포에서 Pim 및 Pim과 AKT 억제제의 조합에 대한 저항성이 유의미하게 증가했다. 우리의 결과는 DEPDC5를 표적으로 하는 인산화 의존적 조절 기전을 나타내며, 이를 통해 Pim1과 AKT가 mTORC1의 상위 작용자로 작용하여 암세포의 증식과 생존을 촉진한다.