التنبؤ بتمريرية الحاجز الدموي الدماغي للجزيئات باستخدام نموذج لغة كبير وتعلم الآلة

الملخص التنبؤ بتمريرية الحاجز الدموي الدماغي (BBB) للمركبات الصغيرة باستخدام منصة ذكاء صناعي حديثة أمر ضروري لاكتشاف الأدوية. يحسن تعلم الآلة ونموذج اللغة الكبير في أدوات الذكاء الصناعي (AI) الدقة ويقلل الوقت اللازم لتطوير أدوية جديدة. الهدف الرئيسي من هذا البحث هو تطوير نماذج حسابية للذكاء الصناعي (AI) وهياكل تعلم عميق جديدة قادرة على التنبؤ بما إذا كانت الجزيئات يمكن أن تتخلل الحاجز الدموي الدماغي البشري (BBB). تم التحقق من النتائج الحاسوبية (in silico) والتجريبية (in vitro) من قبل مختبرات أبحاث المنتجات الطبيعية (NPRL) في مستشفى جامعة الطب في الصين (CMUH). تم استخدام نموذج MegaMolBART القائم على التحويل كموحد لمدخلات الجزيئات المبسطة (SMILES) مع مصنف XGBoost كطريقة حاسوبية للتحقق مما إذا كان يمكن لجزيء ما العبور عبر الحاجز الدموي الدماغي. استخدمنا بصمات أصابع مورغان أو الدائرية لتطبيق خوارزمية مورغان على مجموعة من الثوابت الذرية كنظام موحد أساسي أيضًا مع مصنف XGBoost لمقارنة النتائج. تم تقييم مرور BBB في المختبر باستخدام كريات ثلاثية الأبعاد من BBB البشرية (خلايا بطانة الأوعية الدقيقة الدماغية البشرية، وشبكات الأوعية الدماغية، والأستروسيتات). باستخدام قواعد بيانات BBB متعددة، حققت نتائج نموذج التحويل النهائي وXGBoost منطقة تحت منحنى الخصائص التشغيلية للمستقبل 0.88 على مجموعة بيانات الاختبار المحتجزة. اخترقت تيموزولوميد (TMZ) و21 مركبًا قابلًا للعبور عبر BBB تم اختياره عشوائيًا (درجات Pred = 1، مما يشير إلى القابلية للعبور عبر BBB) خلايا كريات كرة الحاجز الدموي الدماغي البشري. لا توجد أدلة تشير إلى أن حمض الفيروليك أو خمسة مركبات غير قابلة للعبور عبر BBB (درجات Pred < 1.29423E−05، والتي تحدد المركبات التي تمر عبر حاجز BBB البشري) يمكن أن تمر عبر خلايا كريات الحاجز الدموي الدماغي. أشارت تحققنا من التجارب في المختبر إلى أن التنبؤ الحاسوبي بمرور الجزيئات الصغيرة في نموذج BBB دقيق. تظهر النماذج القائمة على التحويل مثل MegaMolBART، التي تستخدم تمثيلات SMILES للجزيئات، وعدًا كبيرًا للتطبيقات في اكتشاف الأدوية الجديدة. لدى هذه النماذج القدرة على تسريع تطوير علاجات مستهدفة جديدة لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي.