الطفرات في FBXL4، التي تشفر بروتينًا ميتوكوندريًا، تسبب اعتلال دماغي ميتوكوندري مبكر الحدوث

حددت دراسات تسلسل الإكسوم الكامل ورسم الخرائط الأوتوزيجية، التي أجريت بشكل مستقل على المواضيع الذين لديهم عيوب في إنزيمات OXPHOS الميتوكوندرية المركبة، إجمالي تسعة طفرات مرضية في FBXL4 في سبع عائلات مصابة بأمراض ميتوكوندرية غير مرتبطة، تتكون من ست حالات فردية وثلاثة أشقاء. أظهر جميع الأفراد ظهور مبكر للاكتوزيمية الحمضية، وانخفاض في توتر العضلات، وتأخير في النمو ناتج عن اعتلال دماغي شديد مرتبط باستمرار بالضمور الدماغي التدريجي ووجود متغير في المادة البيضاء، والنوى الرمادية العميقة، وهياكل جذع الدماغ. تم رؤية مجموعة واسعة من الميزات متعددة الأنظمة بشكل متغير، بما في ذلك التشوهات الشكلانية، والعيوب الهيكلية، والنمو السيء، والديسموتيلي في الجهاز الهضمي، والحمض الكلوي الأنبوبي، والنوبات، وفشل التمثيل الغذائي المتقطع. كانت هناك نقص في سلسلة تنفس الميتوكوندريا في عضلات أو فيبروبلستات جميع الأفراد الذين تم اختبارهم، مصحوبة بمعدل استهلاك أكسجين منخفض بشكل ملحوظ وتجزئة مفرطة للشبكة الميتوكوندرية في الخلايا المزروعة. لوحظ محتوى mtDNA منزوع بشكل كبير في العضلات والفibroblasts من عدة أفراد. FBXL4 هو عضو في عائلة بروتينات F-box، بعض منها متورط في اليوبيكويتين المعدل على أساس الفسفرة و/أو اقتران مستقبلات البروتين G. كما نظهر أن FBXL4 يستهدف الميتوكوندريا ويتوضع في المساحة بين الغشائية، حيث يشارك في مركب بروتيني يبلغ وزنه حوالي 400 كيلو دالتون. تدعم هذه البيانات بقوة دور FBXL4 في التحكم في توازن الطاقة والحفاظ على mtDNA. الطفرات في FBXL4 هي سبب متكرر لظهور اعتلال الدماغ الميتوكوندري في مرحلة الطفولة المبكرة.