التهاب مزمن يعزز تنشيط خلايا المثبط المستمدة من النقائل الحبيبية مما يمنع المناعة المضادة للأورام في نموذج ميلانوما الفأر المتحوّل

تتميز البيئة الدقيقة للورم بالتهاب مزمن يتم تمثيله بخلايا الدم البيضاء المتسللة والوسائط القابلة للذوبان، مما يؤدي إلى كبت مناعي محلي وعام مرتبط بتقدم السرطان. هنا، استخدمنا نموذج ميلانوما الفأر المتحوّل التلقائي الذي يحاكي الميلانوما البشرية. أظهرت الأورام الجلدية والعقد الليمفاوية النقيلية مستويات مرتفعة من العوامل الالتهابية مثل IL-1β و GM-CSF و IFN-γ، والتي ترتبط بتقدم الورم. علاوة على ذلك، كانت خلايا المثبط المستمدة من النقائل الحبيبية Gr1(+)CD11b(+)، المعروفة بقدرتها على تثبيط خلايا T التفاعلية للورم، متزايدة في لآفات الميلانوما والأعضاء اللمفاوية خلال تقدم الورم. كان تسلل خلايا المثبط المرتبطة بوجود انخفاض قوي في سلسة TCR ζ في جميع خلايا T. أدى زراعة الطحال الطبيعية مع خلايا المثبط المستمدة من الورم إلى تقليل تكاثر خلايا T والتعبير عن سلسلة ζ، مما يثبت وظيفة خلايا المثبط المناعية المانعة ويشير إلى أن البيئة الالتهابية للورم تدعم تجنيد الخلايا المثبطة ونشاطها المناعي. بالفعل، عند تعديل البيئة الدقيقة للميلانوما باستخدام مثبط فوسفودايستريز-5 سيلدينافيل، لاحظنا مستويات منخفضة من العديد من الوسائط الالتهابية (مثل IL-1β و IL-6 و VEGF و S100A9) بالاشتراك مع تقليل كميات خلايا المثبط ووظيفتها المناعية، مما يدل على تأثير مضاد للالتهاب لسيلدينافيل. قاد هذا إلى استعادة جزئية لتعبير سلسلة ζ في خلايا T وزيادة كبيرة في بقاء الفئران الحاملة للأورام. أدت إزالة خلايا T من نوع CD8 إلى إبطال نتائج سيلدينافيل المفيدة، مما يشير إلى دور خلايا المثبط وCD8 T في التأثيرات العلاجية الملحوظة. تشير بياناتنا إلى أن تثبيط الالتهاب المزمن في البيئة الدقيقة للورم يجب أن يتم تطبيقه بالتزامن مع علاجات الميلانوما المناعية لزيادة فعاليتها.