Key points are not available for this paper at this time.
لقد أبلغنا سابقًا أن تثبيط الالتهام الذاتي عزز بشكل كبير النشاط المضاد للسرطان لمثبط هيستون ديأسيتيلز (HDAC) فورتينستات (VOR) من خلال آلية تعتمد على الكاتيبسن D. لذلك قمنا بإجراء دراسة أولية في البشر للتحقيق في السلامة والفعالية الأولية والحرائك الدوائية (PK) والحرائك الدوائية (PD) لاستخدام مثبط الالتهام الذاتي هيدروكسي كلوروكوين (HCQ) مع VOR في مرضى يعانون من أورام صلبة متقدمة. من بين 27 مريضًا تم علاجهم في الدراسة، تم اعتبار 24 منهم قابلين للتقييم الكامل لتقييمات الدراسة والتسمم. تم علاج المرضى عن طريق الفم بجرعات تصاعدية من HCQ يوميًا (QD) (اليوم 2 إلى 21 من دورة مدتها 21 يومًا) مع 400 ملغ من VOR QD (من اليوم 1 إلى 21). وشملت الآثار الضائرة المرتبطة بالعلاج غثيانًا وإسهالًا وإرهاقًا وفقدان الوزن وفقر الدم وارتفاع الكرياتينين من الدرجة 1 إلى 2. تم ملاحظة الإرهاق من الدرجة 3 و/أو قلة تكوين النخاع في عدد قليل من المرضى. كانت الآثار الضائرة المرتبطة بالإرهاق والجهاز الهضمي سموم تقييد الجرعة. تم تحديد 600 ملغ HCQ و400 ملغ VOR كأقصى جرعة تتحملها، وتوصية بالمعدل في المرحلة الثانية. كان هناك مريض واحد يعاني من سرطان الخلايا الكلوية لديه استجابة جزئية مؤكدة مستدامة، و2 مريضين يعانيان من سرطان القولون والمستقيم كان لديهما مرض مستقر ممتد. لم يؤثر إضافة HCQ بشكل كبير على ملف PK الخاص بـ VOR. كانت الزيادات المرتبطة بالعلاج في تعبير CDKN1A وCTSD أكثر وضوحًا في خزعات الورم مقارنة بخلايا الدم المحيطية الوحيدة. بناءً على السلامة والفعالية الأولية لهذه المجموعة، يتم حاليًا التخطيط لدراسات سريرية إضافية للتحقيق أكثر في تثبيط الالتهام الذاتي كنهج جديد لزيادة فعالية مثبطات HDAC.
Mahalingam وزملاؤه (الثلاثاء) درسوا هذا السؤال.