الملخص MDM2 هو إيوبيكويتين ليغاز E3 يعزز تحلل مكبح الورم p53، وقد برز كهدف علاجي في علاج الأورام التي تحمل النوع البري لوظيفة TP53. في اللوكيميا النخاعية الحادة (AML)، تكون طفرات TP53 نادرة (15-20%)، لكن p53 البري غالبًا ما يتم تعطيله عبر زيادة التعبير عن MDM2. وبالتالي، فإن مثبطات MDM2 تخضع حاليًا لتجارب سريرية لعلاج AML. إلا أن تثبيت p53 باستخدام المثبطات يرفع من مستوى MDM2، مما يحد من فعاليتها السريرية. قد تتغلب جزيئات استهداف التحلل بالتشابك البروتيني (PROTAC) التي تُحلل MDM2 على هذه التغذية الراجعة. MD-265 هو PROTAC يستقطب CRBN، يُحلل MDM2، يُعيد p53، ويُحفز الاستماتة. اختبرنا MD-265 في زراعات خارج الجسم لـ105 من خلايا الجذع اللوكيمية الأولية (LSCs). كان متوسط قيمة IC50 السامة للخلايا لـMD-265 هو 16 نانومتر، بينما كانت قيمة IC50 لمركب MI-1061 أعلى بمقدار 150 ضعفًا. صنفت خلايا LSC التي كانت لديها IC50 > 1 ميكرومتر كمقاومة لـMD-265 وكانت تحمل طفرات في TP53. أظهرت خلايا الجذع الدموية الطبيعية قيمة IC50 أعلى بمقدار 100 ضعف (818 نانومتر) مقارنة بخلايا LSCs. عولجت نماذج زرع الخلايا المأخوذة من مرضى AML في فئران NSG-SGM3 بـMD-265 أو مثبط فموي لـMDM2. في نماذج PDX، لم يكن MD-265 سامًا وأدى إلى إطالة مدة البقاء على قيد الحياة. MD-265 هو محلل قوي ومحدد لـMDM2 ذو نشاط واسع ما قبل سريري ومرشح دوائي واعد لعلاج اللوكيميات.
درس كانداربا وآخرون (الأربعاء) هذا السؤال.