تعزيز المناعة المضادة للسرطان من خلال استهداف مشترك لمسارات الأوعية الدموية و PD-1/PD-L1: التحديات والفرص

غيرت العلاج المناعي للسرطان (CIT) بالأجسام المضادة التي تستهدف بروتين موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1)/رابط موت الخلايا المبرمج 1 1 (PD-L1) معيار الرعاية في العديد من أنواع السرطان. ومع ذلك، تم ملاحظة استجابات مضادة للأورام دائمة فقط في عدد قليل من المرضى، مما يشير إلى وجود آليات مثبطة أخرى تعمل على كبح المناعة المضادة للسرطان. لذلك، هناك حاجة إلى استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف آليات مثبطة مناعية أخرى لتعزيز المناعة المضادة للسرطان وزيادة الفائدة السريرية للعلاج المناعي في المرضى المقاومين لتثبيط نقاط التفتيش المناعية. لقد حددت الدراسات ما قبل السريرية والسريرية الشذوذات في بيئة الورم الدقيقة (TME) التي يمكن أن تؤثر سلباً على فعالية حجب PD-1/PD-L1. تؤدي العوامل المحدثة للأوعية الدموية مثل عامل نمو البطانية الوعائية (VEGF) إلى كبح المناعة في TME من خلال تحفيز الشذوذات الوعائية، وكبح تقديم المستضدات وخلايا التأثير المناعي، أو زيادة النشاط المثبط المناعي لخلايا T المنظمة، وخلايا K المثبطة المشتقة من النخاع، والبلعميات المرتبطة بالورم. بدورها، يمكن أن تؤدي الخلايا المثبطة للمناعة إلى دفع تكوين الأوعية الدموية، مما يخلق حلقة مفرغة من كبح المناعة المضادة للأورام. يوفر كبح المناعة الناجم عن VEGF في TME وأثره السلبي على فعالية CIT مبررًا علاجيًا لجمع الأجسام المضادة PD-1/PD-L1 مع أدوية مضادة لـ VEGF من أجل تطبيع TME. لقد تم بدء العديد من التجارب السريرية لتقييم تركيبات من جسم مضاد PD-1/PD-L1 مع مضاد لـ VEGF في مجموعة متنوعة من أنواع السرطان. مؤخرًا، أظهرت النتائج الإيجابية من خمسة دراسات من المرحلة الثالثة في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (سرطان الغدد القلبية)، وسرطان خلايا الكلى، وسرطان الكبد الخلوي أن تركيبات الأجسام المضادة PD-1/PD-L1 وعوامل مضادة لـ VEGF حسّنت بشكل كبير النتائج السريرية مقارنة بمعايير الرعاية المعنية. تم اعتماد مثل هذه التركيبات من قبل السلطات الصحية وأصبحت الآن خيارات علاج قياسية لسرطان خلايا الكلى، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا، وسرطان الكبد الخلوي. تجري حالياً مجموعة كبيرة من الدراسات العشوائية المشابهة. هنا، نناقش آليات كبح المناعة الناتجة عن VEGF التي تم دراستها في نماذج ما قبل السريرية أو كجزء من الدراسات السريرية الترجمية. نحن أيضًا نناقش البيانات من التجارب السريرية العشوائية التي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا. أخيرًا، نناقش كيف يمكن دمج هذه المفاهيم والنهجات بشكل أكبر في الممارسة السريرية لتحسين نتائج العلاج المناعي للمرضى المصابين بالسرطان.