Key points are not available for this paper at this time.
إن تثبيط CDK4/6 بالاقتران مع العلاج الهرموني هو معيار الرعاية لسرطان الثدي مستقبلات الاستروجين (ER+)، وعلى الرغم من أن السكون الخلوي يُلاحظ في كثير من الأحيان، فإن استراتيجيات علاج جديدة تعزز الكفاءة مطلوبة. هنا، نقوم بإجراء شاشتين مستقلتين على مستوى الجينوم باستخدام تقنية CRISPR لتحديد العوامل الوراثية المتعلقة بحساسية CDK4/6 والعلاج الهرموني. تحوري الجينات المشاركة في الإجهاد التأكسدي والفيروبوتوسيس حساسية المواد، وكانت GPX4 هي الأكثر حساسية في كلا الشاشتين. يؤدي استنزاف أو تثبيط GPX4 إلى زيادة الحساسية لــ palbociclib و giredestrant، ومجموعتهما، في نماذج سرطان الثدي ER+، بحيث كانت زراعة GPX4 null حساسة للغاية لـ palbociclib. كما أن تداخل GPX4 يزيد حساسية نماذج سرطان الثدي ثلاثي السلبية (TNBC) لـ palbociclib. وقد أدت كلا من palbociclib و giredestrant إلى إجهاد تأكسدي واضطراب في الأيض الدهني، مما أدى إلى حالة حساسة للفيروبوتوسيس. يتم تعزيز أكسدة الدهون من خلال مسار يعتمد على AGPAT3 في نماذج سرطان الثدي ER+، بدلاً من مسار ACSL4 الكلاسيكي. تظهر بياناتنا أن تثبيط CDK4/6 و ER يخلق ضعفًا في تحفيز الفيروبوتوسيس، والذي يمكن استغلاله من خلال الدمج مع مثبطات GPX4، لتعزيز الحساسية للعلاجات الحالية في سرطان الثدي.
درس Herrera-Abreu وآخرون (الثلاثاء) هذا السؤال.