يتفاعل G9a مع Snail وهو ضروري لكبح E-cadherin الذي يسببها Snail في سرطان الثدي البشري

تعتبر سرطانات الثدي متغايرة بشكل كبير ولكن يمكن تصنيفها إلى فئات فرعية بناءً على عدة معايير، بما في ذلك مستوى التعبير عن بعض العوامل. يرتبط سرطان الثدي منخفض الكلاودين (CLBC) بالنقائل المبكرة ومقاومة العلاج الكيميائي، بينما تشير دراسات الجينات إلى أنه يتميز بالتعبير عن علامات الانتقال الظهاري المكوني (EMT) - وهو تحويل ظاهري مرتبط بالنقائل. على الرغم من أن البرنامج الوراثي الذي يتحكم في المرونة الظاهرية والخلوية لـ EMT لا يزال غير واضح، إلا أن أحد العوامل المساهمة قد يكون مثيلة مُروج E-cadherin، مما يؤدي إلى انخفاض التعبير عن E-cadherin، وهو علامة مميزة لـ EMT. في الواقع، يحدث غالبًا انخفاض في E-cadherin في CLBC وقد يسهم في النقائل المبكرة والبقاء الضعيف للمرضى المرتبط بهذا المرض. هنا، حددنا أن مثيلة الهيستون H3 على ليسين 9 (H3K9me2) ضرورية لمثيلة الحمض النووي للمروج E-cadherin في ثلاثة خطوط خلوية نموذجية لـ EMT تم تحفيزها بواسطة TGF-β، فضلاً عن خطوط الخلايا CLBC. علاوة على ذلك، تفاعل Snail مع G9a، وهو ميثيل ترانسفيراز رئيسي مسؤول عن H3K9me2، وجند G9a وميثيل ترانسفيراز الحمض النووي إلى مُروج E-cadherin من أجل مثيلة الحمض النووي. أدت إزالة G9a إلى استعادة التعبير عن E-cadherin من خلال قمع H3K9me2 ووقف مثيلة الحمض النووي. وقد نتج عن ذلك تثبيط هجرة الخلايا وغزوها في المختبر وكبح نمو الورم واستعمار الرئة في نماذج حيوانية لـ CLBC metastasis. تكشف دراستنا ليس فقط عن آلية حاسمة تكمن وراء التنظيم الوراثي لـ EMT ولكنها أيضًا تمهد الطريق لتطوير استراتيجيات علاجية جديدة لـ CLBC.