AZD7762، مثبط جديد لكيناز نقاط التفتيش، يدفع لإلغاء نقاط التفتيش ويعزز العلاجات المستهدفة للـ DNA

أدت الأفكار المستخلصة من أبحاث دورة الخلية إلى فرضية مفادها أن الأورام قد تكون حساسة بشكل انتقائي للعوامل التي تسبب تلف الـ DNA مما يؤدي إلى تحسين النشاط المضاد للأورام وهامش علاجي أوسع. تعتمد النظرية على الملاحظة بأن الغالبية العظمى من الأورام تفتقر إلى مسار نقطة تفتيش تلف الـ DNA من نوع G1 مما يؤدي إلى الاعتماد على نقاط التفتيش S و G2 لإصلاح الـ DNA وبقاء الخلايا. يتم تنظيم نقاط التفتيش S و G2 بواسطة كيناز نقاط التفتيش 1، وهو كيناز سيرين/ثريونين يتم تنشيطه استجابةً لتلف الـ DNA؛ وبالتالي، فإن تثبيط إشارات كيناز نقاط التفتيش 1 يعيق إصلاح الـ DNA ويزيد من موت خلايا الورم. ومع ذلك، تحتوي الأنسجة الطبيعية على مسار إشارات نقطة تفتيش G1 وظيفي يسمح بإصلاح الـ DNA وبقاء الخلايا. هنا، نصف الملف الشخصي السابق السريري لـ AZD7762، وهو مثبط قوي للمنافسة مع الـ ATP لكيناز نقاط التفتيش في التجارب السريرية. تم دراسة AZD7762 بشكل موسع في vitro وin vivo بالتزامن مع عوامل تسبب تلف الـ DNA وقد أظهر تعزيز الاستجابة في عدة إعدادات مختلفة حيث يؤدي تثبيط كيناز نقاط التفتيش إلى إلغاء توقف دورة الخلية الناجم عن تلف الـ DNA. تم ملاحظة تعزيز يعتمد على الجرعة للنشاط المضاد للأورام، عندما يتم إعطاء AZD7762 بالتزامن مع عوامل تسبب تلف الـ DNA، في عدة نماذج زراعة ذات طابع بيولوجي مع عدة عوامل تسبب تلف الـ DNA، مما يدعم المزيد من إمكانية مثبطات كيناز نقاط التفتيش لتعزيز فعالية كل من العلاج الكيميائي التقليدي والعلاج الإشعاعي وزيادة معدلات استجابة المرضى في مجموعة متنوعة من الإعدادات.