التأثيرات التعويضية للطفرات في جين rpoB لبكتيريا المتفطرة السُلية خارج منطقة تحديد مقاومة الرفامبين

تمت ملاحظة تطور بكتيريا المتفطرة السُلية لمقاومة دواء الرفامبين المضاد للسُل، في الغالب من خلال الطفرات في منطقة تحديد مقاومة الرفامبين (RRDR) لجين rpoB. في حين تم تحديد أن هذه الطفرات تسبب تكلفة لياقة، تم إثبات وجود طفرات تعويضية في جين rpoA وrpoC التي قد تعزز لياقة السلالات المقاومة. حددت الدراسات الجينومية الأخيرة عدة طفرات غير RRDR في جين rpoB التي حدثت بالتزامن مع طفرات RRDR في العزل السريري دون طفرات في rpoA/rpoC وقد تعطي تعويض للياقة. في هذه الدراسة، قمنا بتحديد 33 طفرة غير RRDR في جين rpoB من خلال تحليل فيلوغينومي للبيانات الجينومية العامة لعزلات المتفطرة السُلية السريرية. وجدنا أن أيًا من هذه الطفرات، باستثناء V170F وI491F، يمكن أن تسبب مقاومة للرفامبين في Mycolicibacterium smegmatis. تم تقييم التأثيرات التعويضية لخمس طفرات ممثلة في جين rpoB من خلال اختبار تنافس في المختبر، حيث لاحظنا أن كلًا من هذه الطفرات يمكن أن تعزز بشكل كبير لياقة الطفرة الأولية S450L (0.97-1.08 مقابل 0.87). علاوة على ذلك، لاحظنا أن كفاءة النسخ بواسطة RNAP التي انخفضت بسبب S450L قد خففت بشكل كبير بواسطة كل من الطفرات الخمس. أشار التحليل الهيكلي إلى أن التعويض في اللياقة الذي لوحظ للطفرات غير RRDR قد يتحقق من خلال تعديل مركز النشاط لجين RpoB أو من خلال تغييرات في التفاعلات بين وحدات RNAP. توفر نتائجنا دليلاً تجريبيًا يدعم أن التأثيرات التعويضية تُمارس بواسطة عدة طفرات غير RRDR في جين rpoB، والتي يمكن أن تُستخدم كعلامات جزيئية إضافية لتوقع لياقة سلالات المتفطرة السُلية المقاومة للرفامبين السريرية.