وظائف ناقل الزنك ZIP14 في توازن الزنك والحديد والجلوكوز الكبدي أثناء الاستجابة المناعية الفطرية (التسمم الداخلي)

ZIP14 (slc39A14) هو ناقل للزنك يتم تحفيزه استجابةً للمؤثرات المؤيدة للالتهاب. يرافق تحفيز ZIP14 انخفاض مستوى الزنك في المصل (نقص الزنك) خلال الالتهاب الحاد. يمكن أن ينقل ZIP14 Zn(2+) و Fe(2+) غير المرتبط بالترانسفerrin في المختبر. باستخدام نموذج الفئران Zip14(-/-) أظهرنا أن ZIP14 كان أساسيًا للتحكم في نشاط الفوسفاتاز PTP1B وفسفرة c-Met أثناء تجديد الكبد. في الدراسات الحالية، تم إجراء فحص عالمي للتعبير عن جينات ناقل ZIP استجابةً للتسمم الداخلي الناتج عن LPS. بعد LPS، كان Zip14 هو النسخة الأكثر تنظيمًا في الكبد، ولكن أيضًا في أنسجة الدهون البيضاء والعضلات. باستخدام فئران ZIP14(-/-) نظهر أن ZIP14 يساهم في امتصاص الزنك من الجهاز الهضمي بشكل مباشر أو غير مباشر حيث كان امتصاص الزنك منخفضًا في KOs. في المقابل، امتصت فئران Zip14(-/-) مزيدًا من الحديد. لم تظهر فئران Zip14 KO نقص الزنك بعد LPS، لكنها كانت تعاني من نقص الحديد. كانت الكبد لفئران Zip14-/- تحتوي على زيادة في وفرة النسخ لـ hepcidin وناقل المعادن الثنائي التكافؤ-1 والفريتين ومستقبل الترانسفيرين-1 وزيادة تراكم الحديد. شمل نمط phenotype لفئران Zip14(-/-) نسبة أعلى من الدهون في الجسم، نقص السكر في الدم وزيادة مستويات الأنسولين، فضلاً عن زيادة جلوكوز الكبد وزيادة فسفرة مستقبل الأنسولين وزيادة تعبير GLUT2 وSREBP-1c وFASN. أظهرت فئران Zip14 KO نقصًا في IL-6 المتداولة مع زيادة SOCS-3 الكبدي بعد LPS، مما يشير إلى أن SOCS-3 قام بتثبيط إشارات الأنسولين مما أدى إلى نقص السكر في الدم في هذا النمط الجيني. تتماشى النتائج مع أن إلغاء ZIP14 يؤدي إلى وجود تجمعات زنك غير طبيعية تؤدي إلى زيادة إنتاج SOCS-3 من خلال تنشيط مستقبلات G وزيادة إنتاج cAMP وكذلك الإشارة من خلال زيادة pSTAT3 عبر مستقبل IL-6، الذي يمنع فسفرة IRS 1/2. تظهر بياناتنا دور ZIP14 في الكبد متعدد الوظائف حيث أن تنقل الزنك والحديد يتغير في الفئران Zip14(-/-) ويظهر نمطهم عيوبًا في توازن الجلوكوز.