Aktは熱ショックタンパク質90（Hsp90）およびCdc37と細胞内複合体を形成し、Hsp90機能の阻害剤によって不安定化される

Hsp90はRaf、cdk4、ステロイド受容体を含む特定のシグナル伝達タンパク質の構造成熟に必要なシャペロンです。Hsp90のアミノ末端ドメインのATP結合ポケットに結合する天然物や合成小分子はその機能を阻害し、これらのクライアントタンパク質の分解を引き起こします。細胞内におけるHsp90機能の阻害は、Dサイクリン発現と網膜芽腫タンパク質依存的G(1)停止に必要なAktキナーゼ依存経路のダウンレギュレーションを引き起こします。細胞内AktはHsp90およびCdc37と複合体を形成し、この複合体ではAktキナーゼが活性で、ホスファチジルイノシトール3キナーゼによって調節されています。この複合体におけるAktの安定性には機能的なHsp90が必要です。ATP結合ポケットの阻害剤による占有は、Aktのユビキチン化およびプロテアソームへの標的化と関連しており、そこで分解されます。その結果、Aktの半減期は36時間から12時間に短縮され、発現は80％減少します。Aktとその活性化キナーゼであるPDK1は、Hsp90阻害剤の影響を受けるプロテインキナーゼA/プロテインキナーゼB/プロテインキナーゼC様キナーゼファミリーの唯一のメンバーです。したがって、AktおよびRaf経路を介した成長因子シグナル伝達は機能的なHsp90を必要とし、その阻害によって協調的にブロックされる可能性があります。