La 8-oxoguanina causa mutaciones espontáneas de novo en la línea germinal en ratones

Las mutaciones espontáneas de la línea germinal generan diversidad genética en poblaciones de organismos de reproducción sexual, y se consideran así una fuerza impulsora de la evolución. Sin embargo, la causa y el mecanismo siguen siendo poco claros. La 8-oxoguanina (8-oxoG) es una molécula candidata que causa mutaciones en la línea germinal, porque hace que el ADN sea más propenso a mutaciones y se genera constantemente por especies reactivas de oxígeno in vivo. Aquí mostramos que la 8-oxoG endógena causó mutaciones espontáneas y heredables de G a T en ratones, que ocurrieron en diferentes etapas de la línea celular germinal y se distribuyeron a lo largo de los cromosomas. Usando análisis de exomas que cubren 40.9 Mb de regiones transcritas de ratón, encontramos frecuencias aumentadas de mutaciones de G a T a una tasa de 2 × 10(-7) mutaciones/base/generación en descendientes de ratones knockout triple Mth1/Ogg1/Mutyh (TOY-KO), que acumulan 8-oxoG en el ADN nuclear de células gonadales. Los roles de MTH1, OGG1 y MUTYH son específicos para la prevención de mutaciones inducidas por 8-oxoG, y el 99% de las mutaciones observadas en ratones TOY-KO fueron transversiones de G a T causadas por 8-oxoG; por lo tanto, concluimos que la 8-oxoG es una molécula causante de mutaciones espontáneas y heredables de las células de la línea germinal.