Efectos diferenciales del CpG‐ADN en la tolerancia y la tolerancia cruzada de los receptores tipo Toll-2/‐4/‐9

La tolerancia al lipopolisacárido (LPS) es un estado de refractariedad hacia una segunda estimulación por LPS después de una estimulación previa. El LPS es reconocido por el receptor tipo Toll-4 (TLR-4), que pertenece a un grupo de receptores de reconocimiento de patrones que median la activación de la inmunidad innata por componentes microbianos. Hasta la fecha, no se conoce en detalle hasta qué punto otros estímulos dependientes de TLR también inducen tolerancia y si los estímulos precedentes y desafiantes son intercambiables. Hemos examinado la inducción de tolerancia en detalle para el ácido lipoteico (LTA), LPS y CpG-ADN, que son reconocidos por TLR-2, -4 y -9, respectivamente. En macrófagos RAW264.7, los tres estímulos indujeron tolerancia hacia un desafío subsiguiente con el mismo estímulo utilizado para el acondicionamiento, así como tolerancia cruzada hacia un desafío subsiguiente con otros estímulos que señalizan a través de diferentes TLR. Sin embargo, mientras que la tolerancia cruzada LPS/LTA también fue funcional en un modelo in vivo de daño hepático inducido por galactosamina (GalN), el pretratamiento con CpG solo protegió contra el desafío GalN/CpG y no logró inducir tolerancia cruzada para LPS y LTA. El pretratamiento con CpG-ADN incluso mejoró la producción de factor de necrosis tumoral (TNF)-alpha y el daño hepático tras un desafío subsiguiente con LPS o LTA. La estimulación con CpG-ADN resultó en una sensibilización peculiar para la secreción de interferón (IFN)-gamma. Los datos indican que, en contraste con la desensibilización de macrófagos in vitro, las consecuencias in vivo de la estimulación repetida de TLR difieren enormemente entre diferentes ligandos de TLR.