アミロイドβペプチドとNMDAは、大脳皮質ニューロンにおいてNADPHオキシダーゼからのROSの誘発と細胞質ホスファリパーゼA2からのAA放出を引き起こす

酸化ストレスの増加は、アルツハイマー病を含むいくつかの神経変性疾患の病因に重要な役割を果たすと考えられている。アミロイドβペプチド（Abeta）がニューロンに対する酸化的ダメージを媒介することへの関与を示す証拠がある。メカニズムはまだ不明であるが、Abetaはイオン型グルタミン酸受容体、特にN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体サブタイプに作用するようである。本研究では、NMDAとオリゴマー型Abeta(1-42)がNADPHオキシダーゼの活性化を通じて大脳皮質ニューロンからの反応性酸素種（ROS）生成を誘発できることを示した。NADPHオキシダーゼ由来のROSは、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2を活性化し、細胞質ホスファリパーゼA(2)α（cPLA(2)α）をリン酸化し、アラキドン酸（AA）を放出させた。さらに、Abeta(1-42)によって誘発されるAA放出は、NMDA受容体の2つの異なる拮抗薬であるd(-)-2-アミノ-5-ホスホノペンタノ酸とメマンチンによって抑制され、AbetaがNMDA受容体を介して作用することが示唆された。AAはエイコサノイドの前駆体として機能するだけでなく、逆行性メッセンジャーと見なされ、シナプス可塑性の調節に役割を果たす。他のホスファリパーゼA(2)産物であるリソホスファチジル脂質は、膜ホスファリパーゼを攪乱する可能性がある。これらの結果は、オリゴマー型Abeta(1-42)がNMDA受容体を介してROS生成を誘発し、AA放出を刺激するための酸化的分解メカニズムを示唆している。この新しいメカニズムは、アルツハイマー病の病因を支える酸化ストレス仮説とシナプスの失敗に寄与する可能性がある。