TLR9-MyD88 경로가 쥐에서 AAV 유전자 치료 벡터에 대한 적응 면역 반응을 매개하는가?
TLR9-MyD88-I형 IFN 경로는 AAV 벡터에 대한 적응 면역 반응에 필수적이며, 이 경로를 차단하는 것이 AAV 유전자 치료 결과를 개선할 수 있음을 시사한다.
재조합 아데노 연관 바이러스(AAV)는 체내 유전자 치료에 널리 사용되어왔다. 그러나 AAV에 대한 적응 면역 반응은 AAV 벡터의 임상 적용에서 중요한 장애물이 되었다. 최근의 발전은 적응 면역 반응을 형성하는 데 있어 선천 면역의 중요한 역할을 제안했다. AAV가 어떻게 선천 면역을 활성화하고, 결과적으로 AAV를 목표로 하는 적응 면역 반응을 촉진하는지는 알려지지 않았다. 여기에서 우리는 AAV가 TLR9를 통해 쥐의 형질 세포 DC(pDC)를 활성화하여 I형 IFN을 생성한다는 것을 보여준다. 생체 내에서 TLR9-MyD88 경로는 전유전자 산물과 AAV 캡시드 모두에 대한 CD8+ T 세포 반응 활성화에 중요한 역할을 하여 전유전자 발현 손실과 전유전자 산물 특이적 및 AAV 중화 항체의 생성을 초래한다. 우리는 TLR9 의존적인 AAV를 목표로 하는 적응 면역 활성화가 I형 IFN에 의해 매개된 것이며, 인간 pDC가 TLR9를 통해 I형 IFN 생성을 유도하기 위해 vitro에서 활성화될 수 있음을 추가로 보여준다. 이러한 결과는 AAV에 대한 적응 면역 반응 유도에서 TLR9-MyD88-I형 IFN 경로의 필수적인 역할을 드러내며, 이 경로를 방해하는 전략이 인간에서 AAV 매개 유전자 치료의 결과를 개선할 수 있음을 시사한다.
Zhu et al. (Wed,)은 이 질문을 연구했다.