La reclutación de Stat1 a la cromatina es necesaria para la fosforilación de serina del dominio de transactivación de Stat1 inducida por interferón

El factor de transcripción Stat1 juega un papel esencial en las respuestas a interferones (IFNs). La activación de Stat1 se logra mediante la fosforilación en Y701, que es seguida por la acumulación nuclear. Para una actividad transcripcional completa y función biológica, Stat1 también debe ser fosforilado en S727. Los mecanismos moleculares subyacentes a la fosforilación en S727 inducida por IFN no se comprenden completamente. Aquí, mostramos que tanto la fosforilación de Stat1 en Y701 como la translocación nuclear son necesarias para la fosforilación en S727 inducida por IFN. Además, mostramos que los mutantes de Stat1 que carecen de la capacidad de asociarse de manera estable con la cromatina están mal fosforilados en serina en respuesta a IFN-gamma. La fosforilación en S727 de estos mutantes se restaura con el tratamiento de IFN-beta que induce la formación del complejo ISGF3 (Stat1/Stat2/Irf9), donde Irf9 representa la principal subunidad de unión al ADN. Estos hallazgos indican que Stat1 necesita ser ensamblado en complejos transcripcionales asociados a la cromatina para volverse S727-fosforilado y totalmente biológicamente activo en respuesta a IFNs. Este mecanismo de control, que también puede ser utilizado por otras proteínas Stat, restringe el paso final de activación al factor de transcripción anclado a la cromatina.