Progreso y desafíos en la construcción automatizada de modelos de estado de Markov para sistemas de proteínas completas

Los modelos de estado de Markov (MSM) son una herramienta poderosa para modelar tanto la termodinámica como la cinética de sistemas moleculares. Además, proporcionan un medio riguroso para combinar información de múltiples fuentes en un solo modelo y dirigir futuras simulaciones/exámenes para minimizar las incertidumbres en el modelo. Sin embargo, la construcción de MSM es un desafío porque hacerlo requiere descomponer el paisaje de energía libre extremadamente alto dimensional y rugoso de un sistema molecular en estados de larga duración, también llamados estados metastables. Así, su aplicación generalmente ha requerido una intuición química significativa y ajustes manuales. Para abordar esta limitación hemos desarrollado un conjunto de herramientas para automatizar la construcción de MSM llamado MSMBUILDER (disponible en https://simtk.org/home/msmbuilder). En este trabajo demostramos la aplicación de MSMBUILDER a la pieza de cabeza de villina (HP-35 NleNle), una de las proteínas más pequeñas y de plegado más rápido. Mostramos que el MSM resultante captura tanto la termodinámica como la cinética de la dinámica molecular original del sistema. Como un primer paso hacia la validación experimental de nuestra metodología, mostramos que nuestro modelo proporciona predicción de estructura precisa y que los eventos de mayor duración corresponden al plegado.