Controlled Trials in Epilepsy: A Review

Summary: : A comprehensive review, evaluating 51 randomized double‐blind controlled studies, covering different aspects of epileptology, is presented. Trials were grouped according to the investigated topic and for each group an attempt was made to derive an overall conclusion. The majority of studies investigated antiepileptic drug treatments. Other topics were: psychotropic effect of antiepileptic drugs, folic acid and vitamin D administration in epilepsy, and EEG investigations. A cross‐sectional analysis of items such as designs, patient sampling principles, recording of effect parameters and side effects, concomitant treatments, and statistical evaluations demonstrated that cross‐over designs, investigating fixed dosage schedules, were extensively used. Less than half of these studies included a washout period between treatments, complicating the interpretation of the obtained results. The vast majority of studies involved only chronic patients; and marked heterogeneity in patient selection with respect to age, seizure type, and mental status, and severity of epilepsy was observed. Classifications of seizures varied between the studies. The most prominent effect parameter was seizure frequency. The use of heterogeneous patient samples frequently necessitated equalization of widely different seizure types in order to perform statistical analyses. The mean duration of trials was 6 months, precluding evaluation of chronic toxicity. The majority of studies recorded side effects, but data collection was rather unsystematic and statistical evaluation was seldom applied. Most studies were add‐on trials, and since concomitant treatment was frequently changed during the investigations, it was difficult to evaluate the influence of this variable. A correlation analysis across trials demonstrated, among other things, that the common assumption that short controlled trials provide too optimistic results, could not be substantiated. This survey provides no firm indication of which drug is more suitable for which seizure type. RÉSUMÉ Une revue générate évaluant 51 études contôlées en double‐aveugle au hasard, concernant différents aspects de l'épileptologie, est présentée. Les essais ont été groupés selon le sujet étudié et, pour chaque groupe, on a essayé de tirer une conclusion d'ensemble. La majorité des études concemait les médicaments antiépileptiques. Les autres sujets étaienf. effet psychotrope des drogues antiépileptiques, administration d'acide folique et de vitamine D dans l‘épilepsie et investigations EEG. Une étude par croisement comprenant des items tels que protocoles, principes d’échantillonnage des patients, enregistre‐ment des paramètres d'efficacité et des effets collateraux, traitements concomitants et évaluations statistiques, démontraient que les protocoles en cross‐over utilisant des programmes avec dosage fixe étaient largement utilisés. Moins de la moitié de ces études comprenaient une période d‘élimination (“wash‐out”), complicant l'interprétation des résultats obtenus. La grande majorité des études in‐cluaient seulement des patients chroniques et l’ on y observait une grande hétérogénéité dans la sélection des patients en ce qui concemait leur âge, le type de leurs crises, leur état mental et la sévérité de leur épilepsie. La classification des crises était variable d'une étude à l'autre. Le paramètre d'efficacité prédominant était la fréquence des crises. L'utilisation d‘échantillons de patients hétérogènes nécessitait sou‐vent le groupement de types de crises très différents pour permettre une analyse statistique valable. La durée moyenne des essais était de 6 mois, excluant done l’évaluation de la toxicité chronique. La majorité des travaux rapportaient les effets collateraux mais le recueil des données n‘était pas assez systématique et l’évaluation statistique leur était rarement appliquée. La plupart des études portaient sur l'adjonction d'un médicament et comme le traitement associé etait souvent modifyé pendant les essais il était difficile d‘évaluer l'influence de cette variable. Une analyse de corrélations entre les essais démontrait, entre autres, que la supposition habituelle que les essais contrôlés de courte durée donnent des résultats trop optimistes n'avait pas de fondement. Cette revue ne fournit pas d'indication certaine pour savoir quelles sont les drogues utiles dans les differénts types de crises. RESUMEN Se presenta una revisión comprensiva de la evaluateón de 51 estudios controlados, doble ciego y ran‐domizados que cubrían diversos aspectos de la epileptología. Los ensayos se agruparon de acuerdo con el tópico investigado y en cada grupo se intentó extraer una conclusión global. La mayoría de los estudios investigaban tratamientos con fármacos antiepilépticos. Otros aspectos fueron: efectos psicotrópicos de los anticonvulsivantes, administratioan de ácido fólico y vitamina D en epilepsía, e investigaciones electroencefalográficas. Un análisis transversal que compredió items tales como diseño, principios de muestras de enfermos, registro de parámetros‐propósito, tratamientos concomitantes y valoraciones estadísticas, demostraron que los diseños “cross over” investigando programación de dosis fijas fueron utilizados extensivamente. Menos de la mitad de estos estudios incluyeron un periodo, “de lavado”, entre los tratamientos, lo que complicaba la interpretatión de los resultados obtenidos. La gran mayoría de los estudios incluía solamente pacientes crónicos y se observó una marcada heterogeneidad en la seleccion de enfermos con respecto a la edad, tipos de ataques, estado mental, y severidad de la epilepsyía. La clasificación de los ataques era variable entre los diversos estudios. El parámetro‐propósito más prominente fue la frecuencia de los ataques. La utilization de muestras heterogéneas de los pacientes necesitó frecuentes correcciones de tipos de ataques marcadamente distintos para poder realizar análisis estadísticos. La duración media de los ensayos fue de seis meses lo que impidió la evaluación de toxicidad crónica. En la mayoría de los estudios se registraron los signos de intolerancia, pero la recogida de datos fue bastante poco systemática y la valoración estadística fue aplicada ocasional‐mente. La mayor parte de los estudios consistió en ensayos añadidos y, puesto que el tratamiento simultáneo se cambiaba frecuentemente durante las investigaciones, resultó dificil la valoración de la influencia de esta variable. Un análisis de correlación a través de los ensayos demostró, entre otros datos, que la frecuente aceptación de que los ensayos controlados de breve duracion conducen a resultados demasiado optimistas, no pudo ser demostrada. Esta revisión no aporta indicaciones firmes sobre qué droga debe ser utilizada para cada tipo de ataque. ZUSAMMENFASSUNG Übersicht über verschiedene Aspekte der Epileptologie, wie sie in 51 randomisierten Doppelblind‐Studien dargestellt wurden. Die Untersuchungen wur‐den entsprechend dem untersuchten Gegenstand un‐terteilt und für jede Gruppe versucht, eine schlüssige Folgerung zu ziehen. Die Mehrzahl der Untersuchungen betraf die antiepileptische Behandlung. Andere Themen waren: Psychotrope Wirkung von Antiepileptika, Folsäure und Vitamin D bei Epilepsie und EEG‐Untersuchungen. Eine Querschnittsanalyse über das Design, die Art Patienten auszuwahlen, die Berichte über wirkungsvolle Parameter und Neben‐wirkungen, die Begleitmedikation und die statistische Auswertung zeigten, daß crossover Designs, die auf strengen Dosierungsschemata beruhten, ausgiebig be‐nutzt wurden, Weniger als die Hälfte dieser Untersuchungen berücksichtigten auch die Auslassperioden zwischen den Behandlungen, die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen. Die große Mehrheit der Stu‐dien berücksichtigte nur chronische Patienten, und eine deutliche Heterogenität der Patientenauswahl hinsichtlich ihres Alters, des Anfallstyps, dergeistigen Fähigkeiten und der Schwere der Epilepsie war zu beobachten. Die Klassifikation der Anfälle war un‐terschiedlich von Studie zu Studie. Der häufigste Wirkungsparameter war die Anfallsfrequenz. Die Benutzung eines heterogenen Patientenguts machte häufig eine Zusammenfassung sehr verschiedener Anfallstypen notwendig, um eine statistische Analyse durchführen zu können. Die Untersuchungen beschränkten sich im Mittel auf 6 Monate, und schloss damit eine Stellungnahme zur chronischen Toxizität aus. Die Mehrzahl der Studien berichtete über Nebenwirkungen aber die Datensammlung war ziemlich unsystematisch und eine statistische Auswertung wurde selten durchgeführt. Die meisten Studien betrafen eine Comedikation und da die Comedikation während der Untersuchung häufig verändert wurde, war es schwierig, den Einfluß dieser Variablen au‐szuschalten. Eine Korrelationsanalyse verschiedener Untersuchungen zeigte u.a., daß die allgemeine Annahme, daß kurze kontrollierte Studien zu optimis‐tische Resultate erbringen, nicht bestätigt wurde. Dieser Überblick erlaubt keine strenge Indikation hinsichtlich der Auswahl der Medikamente für die ver‐schiedenen Anfallstypen.