담즙산이 간 지방 및 포도당 대사의 조절제로서의 역할

식이 지방 흡수 및 콜레스테롤 항상성에서 잘 확립된 역할 외에도, 담즙산(BA)은 대사적으로 활성화된 신호 분자로 작용합니다. 재흡수된 BA 가 몸의 간에 도착하면서 동반 흡수된 영양소(예: 포도당, 지방)와 함께 장간 순환을 겪는 흐름은 간의 중성지방(TG), 포도당, 에너지 항상성을 조율하는 신호를 제공합니다. 체계적인 내분비 기능을 가진 신호 분자로서, BA는 단백질 키나제 A와 C 및 미토겐 활성화 단백질 키나제 경로를 활성화할 수 있습니다. 또한, BA 수용체(TGR5/Gpbar-1)에 대한 리간드이며 파르네소이드 X 수용체(FXR; NR1H4)와 같은 핵 수용체를 활성화합니다. FXR과 그 하위 표적은 간의 새로운 지방 생성, 저밀도 지질단백질-TG 수출 및 혈장 TG 순환 조절에 핵심적인 역할을 합니다. BA에 의해 활성화된 FXR과 신호 전달 경로는 간의 포도당 신생합성, 글리코겐 합성 및 인슐린 감수성 조절에도 참여합니다. TGR5를 통해 BA는 소장에서 글루카곤 유사 펩타이드-1 분비를 자극하고 갈색 지방 조직 및 골격근에서 에너지 소모를 증가시킬 수 있습니다. BA 수송의 조절 장애 및 BA 수용체 신호의 손상은 비알콜 지방간 질환(NAFLD)의 발병 기전에 기여할 수 있습니다. 따라서 BA 수송 및 BA 조절 핵 수용체와 신호 경로는 NAFLD 치료를 위한 유망한 약물 표적입니다. 따라서 FXR 및/또는 TGR5 리간드는 NAFLD의 동물 모델 및 임상 파일럿 연구에서 유망한 결과를 보였습니다. FXR 및 TGR5 리간드로서 불리한 환경인 우르소데옥시콜산(UDCA)은 간의 ER 스트레스 및 인슐린 감수성을 개선합니다. 특히, UDCA의 사이드 체인이 단축된 동족체인 norUDCA는 서구식 식단을 먹은 ApoE(-/-) 마우스의 지방간 및 동맥경화를 개선합니다. 이러한 발견들은 BA와 그 수용체/신호 경로를 표적으로 하는 것이 NAFLD 및 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 동맥경화증과 같은 밀접하게 연관된 질환 치료를 위한 유망한 접근법이 될 수 있음을 시사합니다.