NF- B constitui um alvo terapêutico potencial na síndrome mielodisplásica de alto risco

A síndrome mielodisplásica (SMD) é uma condição preneoplásica que frequentemente se desenvolve em leucemia mieloide aguda (LMA) manifesta. A linha celular P39 SMD/LMA manifestou ativação constitutiva de NF-kappaB. Nesta linha celular, a inibição de NF-kappaB por pequenas RNAs interferentes específicas para p65 ou inibidores químicos, incluindo bortezomibe, resultou na down-regulation de genes alvo inibitórios da apoptose de NF-kappaB e na subsequente morte celular acompanhada pela perda do potencial transmembranar mitocondrial, além da liberação mitocondrial do ativador de caspase citocromo c e dos efetores de morte independentes de caspase, endonuclease G e fator indutor de apoptose (AIF). Células da medula óssea de pacientes com SMD de alto risco também exibiram ativação constitutiva de NF-kappaB, semelhante a amostras de medula óssea de pacientes com SMD/LMA. Células-tronco hematopoiéticas purificadas (CD34+) e células mieloides imaturas (CD33+) de pacientes com SMD de alto risco demonstraram a translocação nuclear da subunidade p65 de NF-kappaB. A frequência de células com p65 nuclear correlacionou-se com a contagem de blastos, supressão de apoptose e progressão da doença. A ativação de NF-kappaB foi restrita àquelas células que apresentavam alterações cito-genéticas associadas à SMD. Uma vez que a inibição de NF-kappaB induziu rápida apoptose das células da medula óssea de pacientes com SMD de alto risco, postulamos que a ativação de NF-kappaB é responsável pela supressão progressiva da apoptose que afeta as células diferenciadas da SMD e, assim, contribui para a transformação maligna. A inibição de NF-kappaB pode constituir uma nova estratégia terapêutica se a indução da apoptose das células-tronco da SMD for o objetivo.