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O adenocarcinoma mucinoso do pulmão é um subtipo de tumores pulmonares altamente invasivos e está associado à diminuição ou ausência de expressão do fator de transcrição NK2 homeobox 1 (NKX2-1; também conhecido como TTF-1). Aqui, mostramos que a haploinsuficiência de Nkx2-1 em combinação com o Kras(G12D) oncogênico, mas não com o EGFR(L858R) oncogênico, causou tumores pulmonares em camundongos transgênicos que eram fenotipicamente semelhantes aos adenocarcinomas mucinosos humanos. Padrões de expressão gênica distinguiram células caliciformes tumorais (mucosas) de células caliciformes de via aérea e intestinal não tumorais. A expressão de NKX2-1 inibiu a tumorigenese induzida por urethane e Kras(G12D) em vivo. A haploinsuficiência de Nkx2-1 aumentou a progressão tumoral mediada por Kras(G12D), mas reduziu a progressão mediada por EGFR(L858R). A análise de expressão gênica em todo o genoma demonstrou que um conjunto de genes induzidos em tumores mucinosos foi compartilhado com genes induzidos em uma doença pulmonar crônica não tumoral, enquanto um subconjunto distinto de genes foi específico para tumores mucinosos. O ChIP com sequenciamento de DNA massivamente paralelo identificou uma associação direta de NKX2-1 com os genes induzidos em tumores mucinosos. NKX2-1 associou-se ao elemento de ligação AP-1, bem como ao elemento de ligação canônico NKX2-1. NKX2-1 inibiu tanto a atividade de AP-1 quanto a formação de colônias tumorais in vitro. Esses dados demonstram que NKX2-1 atua de maneira dependente do contexto na tumorigenese pulmonar e inibe o adenocarcinoma pulmonar mucinoso induzido por Kras(G12D).
Maeda et al. (Mon,) estudaram essa questão.