Combinações Sinérgicas de Medicamentos para Terapia da Tuberculose Identificadas por um Novo Screening de Alta Vazão

As opções terapêuticas para tuberculose (TB) são limitadas e notoriamente ineficazes, apesar da ampla variedade de antibióticos potentes disponíveis para tratar outras infecções bacterianas. Investigamos uma abordagem que permite a expansão das estratégias terapêuticas para TB usando combinações sinérgicas de medicamentos. Para alcançar isso, desenvolvemos um screening de sinergia de alta vazão (HTSS) de bibliotecas químicas com propriedades farmacêuticas conhecidas, incluindo milhares que são clinicamente aprovados. A espectinomicina foi usada para testar o conceito de que antibióticos disponíveis clinicamente com eficácia limitada contra Mycobacterium tuberculosis poderiam ser usados para tratamento de TB quando coadministrados com um composto parceiro sinérgico utilizado como sensibilizador. Os screenings usando Mycobacterium smegmatis revelaram muitos compostos em nossas bibliotecas que agiam sinergicamente com espectinomicina. Entre eles, várias famílias de compostos antimicrobianos, incluindo macrolídeos e azóis, também foram sinérgicos contra M. tuberculosis in vitro e em um modelo de macrófago de infecção por M. tuberculosis. Surpreendentemente, cada sensibilizador identificado para sinergia com espectinomicina aumentou exclusivamente as atividades de outros antibióticos usados clinicamente, revelando um número notável de combinações de medicamentos sinérgicas não exploradas. O HTSS também revelou uma nova atividade para bromperidol, um butirofenona usado como medicamento antipsicótico, que foi descoberto como bactericida e aumentou enormemente as atividades de vários antibióticos e combinações de medicamentos contra M. tuberculosis. Nossos resultados sugerem que muitos compostos na farmacopeia atualmente disponível poderiam ser prontamente mobilizados para tratamento de TB, incluindo doenças causadas por cepas multirresistentes e extensivamente resistentes a medicamentos para os quais não existem terapias efetivas.