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γ-세크레타제 억제제 1 (BMS-708,163)의 중심에 있는 파라 치환된 플루오로페닐 링을 비고리클로1.1.1펜탄 모티프로 교체함으로써, 활성막 투과성과 수용성에서 상당한 개선이 있는 동등한 효소 억제제인 화합물 3의 발견으로 이어졌다. 수정된 생물약제학적 특성으로 인해 3은 마우스 모델에서 탁월한 경구 흡수 특성(~1에 비해 C(max) 및 AUC 값이 약 4배 증가)으로 이어졌다. 또한, 다른 플루오로페닐 치환에 대한 SAR 연구는 γ-세크레타제 억제, 수용성/투과성, 인 비트로 대사 안정성 등 속성의 최적 균형을 달성하는 것과 관련하여 비고리클로1.1.1펜탄 고리가 전통적인 페닐 링 치환물에 비해 본질적인 장점을 가진다는 것을 나타낸다. 전반적으로, 이 연구는 1.1.1-바이시클의 범위를 단순한 "스페이서" 단위를 넘어 확대하며, 방향족 링 수가 물리화학적 매개변수와 전반적인 약물 유사성에 영향을 미치는 경우 페닐 그룹 대체로서의 광범위한 적용 가능성을 제시한다.
Stepan et al. (목요일) 이 질문을 연구했다.