인터페론 조절 인자 5 (IRF5)의 유전적 변이 종합 평가가 전신성 홍반 루푸스에 대한 강력한 위험 인자로서의 새로운 5 bp 길이 다형성을 밝혀냅니다.

우리는 485명의 스웨덴 환자와 563명의 대조군에서 전신성 홍반 루푸스 (SLE)와의 연관성을 위해 인터페론 조절 인자 5 (IRF5) 유전자 내의 단일 뉴클레오타이드 다형성 (SNP) 및 길이 다형성의 포괄적인 세트를 분석했습니다. SLE와 연관성을 나타내는 16개의 SNP 및 두 개의 길이 다형성을 발견했습니다 (P < 1.4). 베이지안 모델 선택 및 평균화 접근 방식을 사용하여 SLE와 독립적으로 연관된 정확히 두 가지 IRF5 변이를 가진 간단한 모델을 확인했습니다. SLE의 원인으로서의 최고 후방 확률 (각각 1.00 및 0.71)을 가진 IRF5의 변이는 IRF5의 3′측에 위치한 SNP (rs10488631)와 IRF5의 첫 번째 비번역 엑손 (엑손 1A)의 64 bp 상류에 위치한 새로운 CGGGG 삽입-결실 (indel) 다형성입니다. CGGGG indel은 SLE의 원인 변이로 이전에 고려된 rs2004640, rs10954213 및 rs729302를 포함하여 IRF5 유전자의 여러 SNP로부터의 연관 신호를 설명합니다. CGGGG indel은 CGGGG 서열의 세 가지 또는 네 가지 반복을 포함하며, 긴 대립유전자는 SLE에 대한 위험 대립유전자로서 추가 SP1 결합 부위를 포함합니다. 전기영동 이동성 변이 시험을 사용하여 우리는 CGGGG indel의 위험 대립유전자에 단백질의 결합이 증가함을 보여주었고, 미니유전자 리포터 시험을 통해 이 대립유전자를 포함하는 프로모터로부터 IRF5 mRNA의 발현이 증가함을 보여주었습니다. CGGGG indel의 위험 대립유전자를 가진 SLE 환자의 말초 혈액 단핵 세포에서 IRF5 단백질의 발현이 증가하는 것을 관찰했습니다. 우리는 같은 IRF5 대립유전자가 염증성 장 질환과 다발성 경화증의 위험을 부여함을 발견했으며, 이는 자가면역 질환에서 IRF5의 일반적인 역할을 시사합니다.