A inibição do promotor do gene da 7 hidroxilase do colesterol humano (CYP7A1) por fibratos em células cultivadas é mediada pelo heterodímero do receptor x hepático e receptor ativado por proliferadores de peroxissomos

Em trabalhos anteriores, mostramos que a ligação do heterodímero do receptor x hepático alfa:receptor ativado por proliferadores de peroxissomos alfa (LXRalpha:PPARalpha) ao promotor do gene murino Cyp7a1 antagoniza o efeito estimulatório de seus respectivos ligantes. Neste estudo, determinamos se o LXRalpha:PPARalpha também pode regular a atividade do promotor do gene humano CYP7A1. A co-expressão de LXRalpha e PPARalpha em células de hepatoma McArdle RH7777 diminuiu a atividade do promotor do gene humano CYP7A1 em resposta a fibratos e 25-hidroxicolesterol. In vitro, o Site I do CYP7A1 humano ligou LXRalpha:PPARalpha, embora com afinidade substancialmente menor em comparação com o Site I do Cyp7a1 murino. A ligação de LXRalpha:PPARalpha ao Site I do CYP7A1 humano foi aumentada na presença de ligantes de LXRalpha ou PPARalpha. Em células de hepatoblastoma HepG2, fibratos e 25-hidroxicolesterol inibiram a expressão do gene CYP7A1 endógeno, bem como do promotor do gene humano CYP7A1 quando co-transfectados com plasmídeos codificando LXRalpha e PPARalpha. No entanto, um derivado do promotor do gene humano CYP7A1 que contém uma forma mutante do Site I que não se liga a LXRalpha:PPARalpha não foi inibido por WY 14,643 ou 25-hidroxicolesterol nas células McArdle RH7777 e HepG2. O recrutamento dependente de ligante do heterodímero LXRalpha:PPARalpha no Site I do CYP7A1 humano pode explicar a inibição do promotor do gene humano CYP7A1 em resposta a fibratos e 25-hidroxicolesterol.