Las fusiones del gen CRAF en gliomas pediátricos de bajo grado definen una respuesta a fármacos distinta basada en los perfiles de dimerización

Los gliomas pediátricos de bajo grado (PLGGs) están comúnmente asociados con fusiones del gen BRAF que activan de manera aberrante la vía de señalización de la quinasa activada por mitógenos (MAPK). Esto ha llevado a ensayos clínicos de PLGG que utilizan terapias dirigidas a la vía RAF y MAPK. La caracterización del genoma completo de los PLGGs también ha identificado raras fusiones génicas que involucran otro isoformo RAF, CRAF/RAF1, en PLGGs y cánceres que ocurren en adultos. Mientras que las fusiones BRAF disrrupción principalmente la señalización de MAPK, las fusiones CRAF QKI-RAF1 y SRGAP3-RAF1 activan de manera aberrante tanto la vía de señalización de MAPK como la vía de señalización de la quinasa/objetivo de rapamicina en mamíferos (PI3K/mTOR). Aunque competitiva en ATP, los inhibidores de RAF de primera generación (vemurafenib/PLX4720, RAFi) causan una activación paradójica de la vía de MAPK en tumores con fusiones BRAF, la inhibición se puede lograr con RAFi 'rompedores de paradoja', como PLX8394. Aquí informamos que, a diferencia de las fusiones BRAF, las fusiones CRAF son insensibles a ambas generaciones de RAFi, vemurafenib y PLX8394, destacando una respuesta distinta de las fusiones CRAF a RAFi relevantes clínicamente. Mientras que PLX8394 disminuyó la dimerización de fusiones BRAF, la dimerización de fusiones CRAF no se ve afectada principalmente debido a interacciones robustas proteína-proteína mediadas por el socio de fusión no quinasa N-terminal, como QKI. El inhibidor de dimerización pan-RAF, LY3009120, podría suprimir la oncogenicidad de las fusiones CRAF al inhibir la señalización mediada por dimerización. Además, dado que las fusiones CRAF activan tanto las vías de señalización de MAPK como de PI3K/mTOR, identificamos la inhibición combinatoria de la vía MAPK/mTOR como una estrategia terapéutica potencial para tumores impulsados por fusiones CRAF. En general, definimos una distinción mecánica entre las fusiones BRAF y CRAF/RAF1 asociadas a PLGG en respuesta a RAFi, destacando la importancia de clasificar molecularmente a los pacientes con PLGG para terapia dirigida. Además, nuestro estudio descubre una contribución importante del socio de fusión no quinasa a la oncogénesis y posibles estrategias terapéuticas contra las fusiones CRAF asociadas a PLGG y posiblemente las fusiones CRAF en páncreas.