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FUNDAMENTOS: Inibidores de pontos de controle imunológico (anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou a combinação) melhoram as respostas imunes anti-tumorais, proporcionando benefício clínico duradouro em vários tipos de câncer, incluindo melanoma. No entanto, um subconjunto de pacientes apresenta eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs), que podem ser graves e resultar na interrupção do tratamento. Até o momento, não existe um biomarcador que possa prever o desenvolvimento de irAEs. MÉTODOS: Hipotetizamos que perfis de anticorpos pré-tratamento identificam um subconjunto de pacientes que possuem um fenótipo autoimune subclínico que os predispõe a desenvolver irAEs severos após desinibição do sistema imunológico. Utilizando uma matriz de proteoma humano HuProt, caracterizamos os níveis de anticorpos basais em soros de pacientes com melanoma tratados com anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou a combinação, e usamos modelos de máquinas de suporte vetorial para identificar assinaturas de anticorpos pré-tratamento que preveem o desenvolvimento de irAEs. RESULTADOS: Identificamos perfis de anticorpos séricos distintos pré-tratamento associados a irAEs severos para cada grupo de terapia. Modelos classificadores de máquinas de suporte vetorial identificaram assinaturas de anticorpos que poderiam discriminar de forma eficaz entre grupos de toxicidade com > 90% de precisão, sensibilidade e especificidade. Análises de via revelaram enriquecimento significativo de alvos de anticorpos associados à imunidade/autoimunidade, incluindo sinalização do TNFα, sinalização de receptor Toll-like e biogênese de microRNA. CONCLUSÕES: Nossos resultados fornecem a primeira evidência apoiando uma predisposição para desenvolver irAEs severos após desinibição do sistema imunológico, o que requer validação independente adicional em um cenário de ensaio clínico.
Gowen et al. (Mon,) estudaram essa questão.