La activación del VDR atenúa la lesión renal aguda inducida por cisplatino al inhibir la ferroptosis

Nuestro trabajo preliminar ha revelado que la activación del receptor de vitamina D (VDR) es protectora contra la lesión renal aguda (AKI) inducida por cisplatino. Se ha informado recientemente que la ferroptosis está involucrada en la AKI. En este estudio, investigamos la relación interna entre la ferroptosis y el efecto protector del VDR en la AKI inducida por cisplatino. Al utilizar el inhibidor de ferroptosis ferrostatina-1 y medir el fenotipo de muerte celular ferroptótica en modelos de AKI inducida por cisplatino tanto in vivo como in vitro, observamos la disminución de nitrógeno ureico en sangre, creatinina y lesión tisular por ferrostatina-1, validando así la participación esencial de la ferroptosis en la AKI inducida por cisplatino. El agonista del VDR paricalcitol podría tanto funcional como histológicamente atenuar la AKI inducida por cisplatino al disminuir la peroxidación lipídica (fenotipo característico de la ferroptosis), el biomarcador 4-hidroxynonenal (4HNE) y el malondialdehído (MDA), mientras que revertía la desregulación de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4, regulador clave de la ferroptosis). El ratón knockout de VDR mostró mucha más muerte celular ferroptótica y una mayor lesión renal que los ratones tipo salvaje. Además, la deficiencia de VDR disminuyó notablemente la expresión de GPX4 bajo estrés por cisplatino tanto in vivo como in vitro, y un ensayo de genes reporteros de luciferasa mostró que GPX4 era el gen objetivo del factor de transcripción VDR. Además, el estudio in vitro mostró que la inhibición de GPX4 mediante siRNA abolió en gran medida el efecto protector del paricalcitol contra la lesión celular tubular inducida por cisplatino. Además, el pretratamiento con paricalcitol también pudo aliviar la muerte celular inducida por Erastina (un inductor de ferroptosis) en células HK-2. Estos datos sugieren que la ferroptosis desempeña un papel importante en la AKI inducida por cisplatino. La activación del VDR puede proteger contra la lesión renal inducida por cisplatino al inhibir la ferroptosis parcialmente a través de la trans-regulación de GPX4.