EGFR no Câncer: Mecanismos de Sinalização, Medicamentos e Resistência Adquirida

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) tem servido como o membro fundador da grande família de receptores de fatores de crescimento que possuem função intrínseca de tirosina quinase. Alta abundância de EGFR e grandes deleções internas são frequentemente observadas em tumores cerebrais, enquanto mutações pontuais e pequenas inserções dentro do domínio quinase são comuns em câncer de pulmão. Por essas razões, o EGFR e seu parceiro heterodímero preferencial, HER2/ERBB2, tornaram-se alvos populares de terapias anticâncer. No entanto, a pesquisa sobre o EGFR continua a revelar observações inesperadas, que são revisadas aqui. Uma vez ativado por um ligante, o EGFR inicia uma série dependente do tempo de interruptores moleculares que compreendem a downregulação de uma grande coorte de microRNAs, a up-regulação de mRNAs recém-sintetizados e modificações covalentes de proteínas, controlando coletivamente genes determinantes de fenótipo. Além de microRNAs, RNAs longos não codificantes e RNAs circulares desempenham papéis críticos na sinalização do EGFR. Juntamente com mutações impulsionadoras, o EGFR impulsiona a metástase de várias maneiras. Laços paracrinos que compreendem células tumorais e estromais permitem que o EGFR fomente a invasão por barreiras teciduais, a sobrevivência de agrupamentos de células tumorais circulantes, assim como a colonização de órgãos distantes. Concluímos listando todos os medicamentos anticâncer clinicamente aprovados que atacam o EGFR ou o HER2. Como a emergência da resistência a medicamentos é quase inevitável, discutimos os principais mecanismos de evasão.