Vacinas Terapêuticas de DNA contra Malignidades Relacionadas ao HPV: Perspectivas Promissoras de Ensaios Clínicos

Em 2014 e 2021, dois candidatos a vacinas de ácido nucleico, chamados MAV E2 e VGX-3100, completaram ensaios clínicos de fase III no México e nos EUA, respectivamente, para pacientes com lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL) relacionadas ao vírus do papiloma humano (HPV). Essas vacinas, bem toleradas, mas ainda não licenciadas, codificam antígenos distintos do HPV (E2 versus E6+E7) para elicitar respostas imunes mediadas por células; sua eficácia clínica, medida por regressão ou cura de HSIL, foi modesta quando comparada ao placebo ou cirurgia (conização), mas ambas se mostraram altamente eficazes na erradicação da infecção por HPV, o que deve ajudar a otimizar ainda mais estratégias para aumentar a imunogenicidade da vacina, com o objetivo final de prevenir malignidades em milhões de pacientes que vivem com infecção persistente de HPV oncogênico, mas que não devem se beneficiar das vacinas profiláticas atuais. Os principais obstáculos para um produto altamente eficaz e prático continuam desafiadores e podem ser classificados em cinco categorias: (i) direcionar as vacinas para as células certas para uma expressão e apresentação eficientes dos antígenos do HPV (proteínas de fusão ou epítopos); (ii) ter cobertura adequada dos tipos oncogênicos de HPV, além do foco atual em HPV-16 e -18; (iii) direcionar a proteção imune para vários nichos epiteliais, especialmente a mucosa anogenital e o trato aerodigestivo superior onde as células transformadas por HPV causam estrago; (iv) estabelecer a janela de tempo e o regime de vacinação, incluindo dosagem, intervalo e até terapia de combinação, para alcançar a máxima eficácia; e (v) validar a eficácia terapêutica em pacientes com prognóstico ruim devido a malignidades avançadas, recorrentes ou não ressecáveis. No geral, o espaço para melhorias ainda é grande o suficiente para que os esforços de pesquisa e desenvolvimento provavelmente se estendam para a próxima década.