Papel da Selenoproteína W na participação na progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma doença hepática crônica em todo o mundo. Várias evidências demonstraram que a reprogramação metabólica serve como um marco associado a um risco elevado de progressão da DHGNA. A Selenoproteína W (SelW) é uma selenoproteína hepática extensivamente expressa que desempenha um papel crucial na função antioxidante. Aqui, demonstramos primeiro que SelW é um fator significativamente distinto no tecido hepático de pacientes com DHGNA através do banco de dados Gene Expression Omnibus (GEO). Além disso, a perda de SelW aliviou a esteatose hepática induzida por uma dieta rica em gorduras (DRG), e foi acompanhada pela regulação de vias metabólicas e inflamatórias, conforme verificado por análise transcriptômica. Além disso, co-imunoprecipitação (CO-IP), cromatografia líquida-espectrometria de massas em tandem (LC-MS), microscopia confocal por varredura a laser (LSCM) e análise de acoplamento molecular foram subsequentemente implementadas para identificar a Quinase de Piruvato M2 (PKM2) como uma proteína interativa potencial da SelW. Enquanto isso, SelW modulou a translocação da PKM2 para o núcleo para desencadear a transativação do HIF-1α, mediando assim a apoptose mitocondrial, resultando, eventualmente, em dano mitocondrial, produção excessiva de ROS e vazamento de mtDNA. Além disso, a acumulação de mito-ROS induziu a ativação da piroptose mediada pelo inflamassoma NLRP3, facilitando assim o vazamento extracelular de mtDNA. O mtDNA escapado então evoca a via de sinalização cGAS-STING em macrófagos, induzindo assim uma mudança no fenótipo dos macrófagos. Juntos, nossos resultados sugerem que SelW promove a apoptose e a piroptose dos hepatócitos ao regular a reprogramação metabólica para ativar a sinalização cGAS/STING dos macrófagos, exacerbando assim a progressão da DHGNA.