Modelagem farmacocinética/farmacodinâmica populacional de H018, um inibidor seletivo de JAK1, em voluntários saudáveis chineses

H018 é um inibidor seletivo de pequenas moléculas de Janus quinase 1 (JAK1) administrado por via oral, desenvolvido para o tratamento da artrite reumatoide. Uma análise farmacocinética/farmacodinâmica populacional foi realizada para caracterizar o perfil farmacocinético e farmacodinâmico de H018 e seu metabolito ativo, utilizando dados de 48 voluntários saudáveis chineses que receberam uma dose única de 10–160 mg de H018 em um estudo clínico de fase I. Um modelo de dois compartimentos com absorção retardada e eliminação linear descreveu adequadamente os dados farmacocinéticos de H018. A depuração aparente de H018 foi estimada em 39,0 L/h, e os triglicerídeos foram identificados como uma covariável. Os dados farmacocinéticos do metabolito ativo puderam ser bem descritos por um modelo de dois compartimentos com eliminação linear. As relações de exposição-efeito em termos de inibição da pSTAT1 foram bem descritas por um modelo de resposta direta, com exposição capturada por uma parte ativa que consistia em H018 e seu metabolito, ponderada pela razão da atividade inibitória in vitro de JAK1 (1,13). O valor estimado de EC50 para a parte ativa é 601 nM. Na simulação usando o modelo final, o efeito inibitório pareceu ter alcançado um platô nos grupos de alta dose, com taxas máximas de inibição de 81,42%, 88,42% e 91,89% para os grupos de dose de 80, 120 e 160 mg, respectivamente. Em conjunto, este estudo fornecerá uma referência instrutiva para a seleção de dose para ensaios clínicos subsequentes.