수지상 폴리머 기반 나노약물이 종양 기질을 재구성하다: 약물 침투 개선 및 항종양 면역 반응 강화

초록 고형 종양의 밀집된 세포외 기질(ECM)은 암 관련 섬유아세포(CAFs)에 의해 기여되며, 약물의 침투를 방해하고 치료 결과를 저하시킵니다. CAF 수정제(다사티닙, DAS)를 통한 ECM 재구성을 위한 순차적 치료 전략이 제안되어, 세포사멸 소낭을 통해 면역원성 세포사멸(ICD) 유도제(에피루비신, Epi)의 침투를 촉진하고, 궁극적으로 유방암에 대한 치료 효능을 향상시킵니다. 수지상 폴리(올리고(에틸렌 글리콜) 메틸 에터 메타크릴레이트)(POEGMA) 기반 나노약물(polyOEGMA-Dendron(G2)-Gly-Phe-Leu-Gly-DAS (P-DAS) 및 polyOEGMA-Dendron(G2)-하이드라존-Epi (P-Epi))가 각각 DAS 및 Epi의 순차적 전달을 위해 개발되었습니다. P-DAS는 CAFs를 재프로그램하여 콜라겐 대사를 하향조절하고 에너지 대사를 줄임으로써 콜라겐 생성을 감소시켜 ECM 침착을 줄입니다. 조절된 ECM은 P-Epi의 종양 침투를 향상시켜 그 ICD 효과를 강화하고, 항종양 면역 반응을 증폭시킵니다. 유방암을 가진 마우스에서 이 접근법은 ECM 장벽을 완화시켜 종양 부담을 줄이고 세포독성 T 림프구 침투를 증가시키며, 더욱 고무적으로 항 프로그램 세포 사멸 1(PD-1) 치료와 효과적으로 시너지 작용하여 종양 성장을 유의미하게 억제하고 폐 전이를 예방합니다. 또한 P-DAS와 P-Epi의 순차적 치료 후 전신 독성은 거의 감지되지 않습니다. 이 접근법은 ECM 장벽을 극복하기 위해 CAFs를 대사적으로 표적하여 탈형섬유종 치료를 위한 새로운 경로를 열어줍니다.