Resumo 493: Desbloqueando tumores sólidos para nano-imunoterapia

Resumo Apesar da notável eficiência das imunoterapias contra o câncer, apenas uma baixa porcentagem de pacientes alcança respostas clínicas duradouras. Células não tumorais dentro do microambiente tumoral (TME), incluindo a vasculatura tumoral e células estromais imunes, ditam a eficácia terapêutica. A presença de centros germinativos (CG) dentro do TME de pacientes com câncer, incluindo células T auxiliares foliculares (Tfh) infiltrantes e células B, tem sido considerada preditiva da resposta às imunoterapias. Estamos desenvolvendo nano-imunoterapias para induzir memória imunológica e controlar a recaída tumoral sem nenhum tratamento de acompanhamento. Nanomateriais co-incorporados a antígenos tumorais associados, ligantes de receptores toll-like clinicamente relevantes e reguladores da progressão tumoral, a saber, a expressão de PD-L1/PD-1 e a secreção de TGF-β. As propriedades físico-químicas das nanopartículas (NP) foram totalmente abordadas. O potencial imunoterapêutico dessa nano-imunoterapia foi analisado em modelos 3D de melanoma, câncer colorretal (CRC), câncer pancreático e câncer de mama triplo-negativo (TNBC). Estes foram criados utilizando células tumorais derivadas de pacientes, fibroblastos associados ao câncer e células endoteliais, às quais foram adicionadas células mononucleares do sangue periférico dos pacientes para avaliar a infiltração de células T e a brotação tumoral a fim de identificar a melhor dosagem/esquema de nano-imunoterapia. Nossos estudos in vivo avaliaram o volume tumoral, a sobrevida dos animais e caracterizaram as células imunes infiltradas no tumor dentro do TME, incluindo a diferenciação de células Tfh e CG primários por citometria de fluxo. Nossa nano-imunoterapia remodelou o TME do melanoma B16F10, CRC MC38, TNBC 4T1 e E0771, e PDAC KPC. Diferentes subpopulações de TME foram identificadas como principais bloqueadoras da imunidade antitumoral, e esse conhecimento guiou a seleção de abordagens combinatórias usando moduladores das vias de evasão imunológica tumoral (por exemplo, PD-L1, FAK). Nossas nano-imunoterapias combinadas, adaptadas para abordar o perfil de supressão imunológica tumoral encontrado em animais vacinados, atrasaram significativamente o desenvolvimento tumoral e aumentaram as taxas de sobrevida livre de doença. Descobrimos que os adjuvantes entregues por nossas NP levaram a um aumento de ~4 vezes na produção de anticorpos, sendo muito mais eficazes em gerar respostas de CG. Assim, a efetividade da imunoterapia combinacional está pelo menos parcialmente relacionada à modulação das células Tfh que impulsionam a formação de respostas de CG. Nossa nano-imunoterapia é uma abordagem promissora e clinicamente translatável para derrotar tumores sólidos. Agradecimentos: Este trabalho foi apoiado por PTDC/BTM-SAL/4350/2021 e LCF/PR/HR22/52420016. Formato de citação: Barbara Carreira, Rita C. Acúrcio, Ana I. Matos, Liane M. Moura, Ana C. Santos, Raquel Gouveia, Jéssica Cordeiro, Carina Peres, Daniela Vaskovich-Koubi, Ron Kleiner, Sabina Pozzi, Ronit Satchi-Fainaro, Helena F. Florindo. Resumo desbloqueando tumores sólidos para nano-imunoterapia. In: Atas da Reunião Anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer 2024; Parte 1 (Resumos Regulares); 2024 de 5 a 10 de abril; San Diego, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nr 493.