O interferon tipo I induz um estado celular inerte à estimulação do TCR e pode impedir a diferenciação efetiva de células T no câncer

Resumo O carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (HNSCC) se origina do epitélio mucoso da cavidade oral, faringe ou laringe e está ligado à exposição a carcinógenos clássicos e infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV). Devido a disparidades moleculares, imunológicas e clínicas entre HNSCC HPV+ e HPV-, eles são reconhecidos como tipos distintos de câncer. Embora a inibição de pontos de verificação imunes (ICI) tenha demonstrado eficácia em HNSCC recorrente/metastático, a variabilidade na resposta persiste, independentemente do status do HPV. Para obter insights sobre a paisagem das células T CD8+ em HNSCC HPV-, realizamos sequenciamento multimodal (RNA e TCR) de linfócitos infiltrantes de tumor CD8+ (TILs) de pacientes com HNSCC HPV- que nunca receberam tratamento. Além disso, submetemos as células a estimulação ex vivo do TCR, facilitando o rastreamento das respostas transcriptômicas clonais. Nossa análise revelou um subconjunto de TILs CD8+ altamente enriquecido para genes estimulados por interferon (ISG), que foram encontrados clonamente relacionados a um subconjunto de células que expressam granzyme K (GZMK). A inferência de trajetória sugere uma transição de ISG através de células GZMK em direção a estados efetores terminais. No entanto, ao contrário das células GZMK, que rapidamente assumem um fenótipo semelhante a efetor em resposta à estimulação do TCR, as células ISG permanecem inertes em termos de transcrição. Consequentemente, as células ISG podem impedir a diferenciação efetiva das células T dentro do TME. Embora as consequências funcionais das células ISG sejam pouco compreendidas, revelamos que elas possuem receptores e ligantes que possibilitam redes de comunicação intercelular com moduladores imunológicos chave do TME, como células dendríticas. Além disso, as células ISG foram encontradas como uma característica central em várias entidades tumorais e foram especificamente enriquecidas dentro do tecido tumoral. Assim, nossas descobertas iluminam a complexidade da heterogeneidade das células T em HNSCC HPV- e revelam uma população negligenciada de TILs CD8+ estimuladas por IFN. Uma exploração adicional de seu significado funcional pode oferecer insights em estratégias terapêuticas para HNSCC HPV- e outros tipos de câncer.