Desvendando a paisagem molecular dos subtipos de câncer endometrial: insights da análise multi-ômica

Contexto: O câncer endometrial (CE), como uma das neoplasias ginecológicas mais comuns, está aumentando em incidência nos últimos 10 anos. Estudos de Associação Genômica em Larga Escala (GWAS) estendidos a fenótipos metabólicos e proteicos nos inspiraram a empregar métodos de multiômica para analisar as relações causais entre metabolitos e proteínas plasmas com o CE, para avançar nossa compreensão da biologia do CE e pavimentar o caminho para abordagens mais direcionadas ao seu diagnóstico e tratamento, comparando os perfis moleculares de diferentes subtipos de CE. Métodos: A randomização mendeliana de duas amostras (MR) foi realizada para investigar os efeitos de metabolitos e proteínas plasmas sobre os riscos de diferentes subtipos de CE (endometrioide e não endometrioide). A análise de caminhos, a análise transcriptômica e a análise de rede foram empregadas para ilustrar as interações gene-proteína-metabolitos subjacentes à patogênese dos distintos tipos histológicos de CE. Resultados: Os autores identificaram 66 relações causais entre metabolitos plasmas e CE endometrioide, e 132 relações causais entre proteínas plasmas e CE endometrioide. Além disso, foram observadas 40 relações causais entre metabolitos plasmas e CE não endometrioide, e 125 relações causais entre proteínas plasmas e CE não endometrioide. Diferenças substanciais foram observadas entre os tipos histológicos endometrioide e não endometrioide de CE tanto nos níveis de metabolitos quanto de proteínas. Os autores identificaram sete proteínas sobrepostas (RGMA, NRXN2, EVA1C, SLC14A1, SLC6A14, SCUBE1, FGF8) no subtipo endometrioide e seis proteínas sobrepostas (IL32, GRB7, L1CAM, CCL25, GGT2, PSG5) no subtipo não endometrioide e conduziram uma análise de rede das proteínas e metabolitos acima para identificar nós co-regulados. Conclusões: Nossos achados observam diferenças substanciais entre CE endometrioide e não endometrioide nos níveis de metabolitos e proteínas, fornecendo novos insights sobre as interações gene-proteína-metabolitos que podem influenciar futuros tratamentos para CE.